Diabetes Mellitus (DM) karbonhidrat, yağ, protein metabolizması bozukluklarıyla ortaya çıkan kronik metabolik bir hastalık olmakla beraber aynı zamanda nonenzimatik glikozilasyon, sorbitol yol aktivitesi, heksozamin yolu aktivitesi, oksidatif glikozilasyon, protein kinaz C aktivitesi ve enerji metabolizmasındaki değişiklikler ile artmış bir oksidatif stres durumudur
7. Erken glikozillenme ürünleri; bazal membran, endotel hücreleri ve glomeruluslarda TNF-α ve IL-1 gibi sitokinler aracılığıyla tip IV kollojen sentezini arttırarak, endotel hücrelerinde NO (Nitrik Oksit) inaktivasyonuna ve serbest oksijen radikallerinde artışa neden olarak arteroskleroz, doku ve organ patogenezinde önemli rol oynarlar
8.
Diyabetin eşlik ettiği metabolik bozukluklar pek çok organ yanında santral sinir sisteminin işlevlerinde aksaklıklara ve fizyopatolojik değişikliklere sebep olmaktadır 9. Deneysel diyabet oluşturulan hayvanların, beyin ve medulla spinalislerinde nöronal atrofi, glikojen birikimi, ensefalomalazi, aksonal dejenerasyon, demiyelinizasyon ve glial hücrelerde hasar oluşumu gibi organik değişiklikler rapor edilmiş olup Tip 1 diyabette meydana gelen nöron yoğunluğundaki azalmanın diyabetin süresi ile paralel olarak arttığı ve bunun apoptozis kaynaklı olduğu bildirilmiştir 2. Diyabete bağlı artan kan glikozunu azaltmak amacıyla poliol yolu aktif hale gelerek hücre içinde sorbitol ve fruktoz miktarında artışa sebep olmaktadır. Bu durum hücrelerde hidropik dejenerasyona, Nicotinamide adenine dinucleotide phos
phate (NADPH) kullanımında artışa dolayısıyla miyo-inositol azalmasına neden olmaktadır. NADPH’ı enerji kaynağı olarak kullanan ve antioksidan savunma mekanizmasının önemli bir parçası olan glutatyon, redükte hale gelemez ise oksidatif stres tablosu kaçınılmaz hale gelir 8-10. DM kronik bir hastalık olduğundan insanlardaki bilimsel çalışmalar çok zaman almaktadır. Bu sebeple deneysel diyabetik hayvan modelleri oldukça önem kazanmıştır. Streptozotosin ile deneysel diyabet oluşturulan sıçan beyin korteksinde glutamatın N-metil D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin sayılarında azalma olduğu, beyin ve medulla spinaliste nöronal atrofi, sub-kortikal alanda ve beyin sapında lezyonlar, aksonal dejenerasyon, glikojen birikimi, ensefalomalazi, demiyelinizasyon, glial hücrelerde hasar oluşumu gibi deği-şiklikler oluştuğu bildirilmiştir 11, 12.
Oksidatif stresin diyabetin kronik komplikasyonlarının gelişmesinde oldukça önemli bir role sahip olduğu bilinmektedir. Bu bilgiden yola çıkarak eksojen olarak verilen antioksidanların bu komplikasyonların hafifletilmesinde ve/veya ortaya çıkmasının engellenmesinde yararlı olabileceği fikri ileri sürülmüş olup diyabet tedavisinde antidiyabetiklere ek olarak antioksidan maddelerin veya antioksidan özellikleri olan ajanların kullanılmasının oksidatif stresle başa çıkabilmek için gerekli olabileceği yönünde kanaat oluşmuştur 13.
Sülfidril içeren ACE inhibitörleri başta olmak üzere ACE inhibitörlerinin güçlü serbest radikal süpürücüler oldukları ve kalbi koruyucu etkileri dışında antioksidan etkilere de sahip oldukları gösterilmiştir 14. ACE inhibitörü olan enalapril, sıçanlarda yapılan bir çalışmada doksorubusin öncesi uygulanıp kontrol gruplarına kıyas edildiğinde; dokulardaki thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) konsantrasyonunun azaldığı ancak glutatyon seviyelerinin ise anlamlı derecede arttığı gösterilmiştir 15.
Reninanjiyotensin sisteminin genetik ya da farmakolojik olarak bloke edilmesi lipogenezisi azaltmış olup sıçan deneylerinde ACE inhibisyonu, ACE gen delesyonu ve uzun süreli anjiyotensin-1 reseptör blokajı ile yağ dokusunda azalma sonucu kilo kaybının oluştuğu tespit edilmiştir 16. Yaşlı sıçanlarda enalaprilin fizik-sel performansı düzelttiği ve hem genç hem de yaşlı sıçanlarda vücut ağırlığında ve vücut yağ oranında azalma yaptığı saptanmıştır 17. Yine enalapril tedavisi ile yağ dokuda lipolitik gen denilen peroksizom proliferasyonunu aktive edici reseptör gamma (PPARγ)’nın ekspresyonunda ve hormon sensitif lipazın mRNA’sın da artışa neden olduğu gözlenmiştir ki PPARγ’nın salınımı ile enerji tüketiminde artma, glukoz, insulin ve trigliserit seviyelerinde azalma ve bunun sonucunda da kilo artışının azalması görülmüştür 18. Dahası PPARγ tarafından situmule edildiği bilinen katalaz, bakır-çinko süperoksit dismutaz, manganez süperoksit dismutaz gibi antioksidan enzimler ve adiponektin hormon ekspresyonları enalapril ile tedavi edilmiş sıçanlarda artış göstermiştir 19.
Enalapril tüm bu etkilerine ilave olarak beyaz yağ dokusunda adiponektin düzeylerinde bir artışa sebep olmakta olup irisin, bu hormonlar içinde oldukça önemli bir yer teşkil etmektedir. Egzersiz sonucu kas hücresinde FNDC5 gen aktivasyonu sonucu oluşan FNDC5 (fibronectin type III domain containing 5) proteini olan irisin, çeşitli dokulardan salgılanarak beyaz yağ dokusunun kahverengi yağ dokusuna dönüşmesini sağlayarak enerji metabolizmasında rol oynar 20-21. FNDC5, iskelet kası ile adipoz doku arasındaki sinyal iletiminin yanında, merkezi sinir sisteminde de bir takım rollere sahiptir. Nöronal hücre kültürüne kısa süreli uygulanan eşleşme bozucu ajanların (UCP) mitokondriyal membran potansiyelini düşürerek kalsiyum girişini engellediği ve hücre ölümünü önlediği gösterilmiştir 22. Nöronal UCP’ler ROS üretimini azaltarak, buna bağlı oluşan oksidatif stres ile nörodejeneratif hasarın önlenmesinde önemli yapılardır 23. UCP4’ün aşırı ekspresyonu nöron kültüründe bazal mitokondriyal ROS üretimini azaltıp hücresel kalsiyum dengesininin korunmasını sağlar. Bu olaylar sonucu nörotoksisiteye neden olacak herhangi bir patolojiye maruz kalındığında ROS üretimi sınırlanır ve apoptoza karşı hücreler korunmuş olur 24. Nöronal ağ içerisinde yer alan mitokondriler başta sinirsel ileti için gerekli olan enerjiyi üretmenin yanı sıra nöronal yaşamın devamı için gerekli olan kalsiyum dengesini de sağlayan bir yapıdır. Nöronal UCP’lerin mitokondriyal membran potansiyelini düzenleyici etkisi, nöronal kalsiyum homeostazının korunmasına da temel oluşturmaktadır 25. Egzersiz tarafından uyarılan ve enerji harcanmasına neden olan PPARγ, mitokondriyal biyogenez ile oksidatif metabolizmayı kontrol eden PPARγ koaktivatör 1 alfa (PGC1-α) FNDC5 gen ekspresyonunun artışına aracılık etmektedir 26.
Başta kahverengi yağ dokusunda olmak üzere çok sayıdaki hücre grubunda mitokondrial biyogenez ve oksidatif metabolizmayı düzenleyen uncoupling protein 1 (UCP1), PPAR gama coaktivatörü olan PGC1 alfa uyarısı ile salınmaktadır. Kas dokusu ile yağ dokusu arasında iletişim PGC1 uyarısı ile kana salınan FNDC5 (irisin) sayesinde olmakta ve özellikle yağ dokudaki UCP1 düzeylerinin artması ile mitokondrial biyogenez
ve oksidatif metabolizma düzenlenmektedir 27. İrisinin yok edilmesinin belirgin bir şekilde nöronların ve astrositlerin olgunlaşmasını etkilediği, dolayısıyla sinir sisteminin oluşum ve gelişim süreçlerinde önemli bir rolünün olduğu araştırmacılar tarafından vurgulanmaktadır 28. Yine yapılan bir çalışmada hipokampal nöro-genezin irisin tarafından doz bağımlı olarak düzenlendiği belirtilmiştir 29.
Bu çalışmada diyabet, enalapril, irisin ilişkisi irdelenmiş olup, deney sonucu elde edilen beyin dokularının immünohistokimyasal olarak incelenmesi sonucu kontrol grup dokular ile karşılaştırıldığında diyabetik grup beyin dokularındaki irisin immünreaktivitesinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azaldığı gösterilmiştir. Bu bulgu zaten literatür bilgileriyle de uyumluydu. Enalaprilin dokularda bir adiponektin olan irisini artırmak yönünde etki ettiği bilinmektedir. Bu çalışma enalapril ilave edilen diyabetik sıçan beyin dokularındaki irisin immünreaktivitesinin kontrol gruplarındakine benzer şekilde arttığını gösterdi. Bu durum, serbest radikaller üzerine etkili olan enalaprilin diyabetik beyin dokusunda, oksidatif stres üzerine olan etkisini irisini artırma şeklinde gösterdiği kanaatini oluşturmuştur.
Sonuç olarak; diyabetik beyin hasarına karşı etkili olduğu bilinen enalaprilin farklı mekanizmalar ile irisin üzerinden de etki ettiği fikrini oluşturmuştur. Ancak irisinin merkezi sinir sistem üzerine etkilerini belirten çalışma sayısı oldukça azdır ve yapılacak çalışmalar irisinin merkezi sinir sisteminde ne gibi roller üstlendiğini veya hangi fizyolojik ve moleküler süreçlere aracılık ettiğini belirlemede etkili olacaktır.
)
)
)
)
)
)