Duodenogastrik reflü, antroduodenal motilitenin bozulmasıyla primer olarak (transpilorik) veya gastrodu-odenal anatominin cerrahi girişimi nedeniyle değişimi sonrasında sekonder olarak ortaya çıkar. Ameliyat sonrasında ortaya çıkan sekonder duodenogastrik reflüde daha fazla olmak üzere hem primer hem de sekonder duodenogastrik reflüye bağlı olarak 15-20 yıl içinde midede prekanseröz değişiklikler ve tümör gelişimi gözlenebilir
15.
Gowen 16, safralı kusması olan, mide ameliyatı geçirmemiş 42 hasta üzerinde yaptığı araştırmada hastaların tümünde kronik özofajit ve kronik gastrit, 3’ünde Barrett özofagus, 11’inde kronik atrofik gastrit, 10’unda intestinal metaplazi, 6’sında displazi ve 3’ünde mide ülseri saptamıştır. Primer duodenogastrik reflünün midede prekanseröz lezyonlara neden olduğunu göstermiştir.
Schindlbeck ve ark. 17, mide ameliyatı geçirmemiş ancak mide ülseri olan 30 hasta ve 66 sağlıklı insanı karşılaştırmıştır. Mide ülserli hastalarda açlık döneminde midedeki safra asitlerinin arttığı, mide asitinin azaldığı bulunmuşur. Bu bulgular doğrultusunda mide ülseri patogenezinde yoğun safra asiti reflüsünün rol oynayabileceği bildirilmiştir.
Sekonder duodenogastrik reflü sonrası midede kanser oluşumunu ortaya koymak için birçok deneysel çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar mide rezeksiyonu yapılan ve yapılmayan modeller ile N-metil-N'-nitro-N-nitrozoguanidin (MNNG), 2-amino-3-metilimidazo kinolin (IQ) gibi kanserojen madde verilen ve verilmeyen modeller üzerinde gerçekleştirilmiştir. Bazı araştırmacılar cerrahi sonrası karsinojen madde verilen ve verilmeyen denekler arasında yaptıkları karşılaştırmada karsinojen madde kullanılanlarda %50, kullanılmayanlarda %0 mide karsinomu geliştiğini saptamışlar ve karsinojen madde verilmeksizin tek başına duodenogastrik reflünün mide tümörü oluşturduğunu ve reflüyü önleyici cerrahi yöntemlerle bunun engellenebileceğini bildirmişlerdir 18.
Morgenstern 19 sıçanlarda vagotomi ve piloroplasti ameliyatı yaparak deneklerin %44’ünde mide adeno-karsinomu geliştiğini saptamış, cerrahi sonrası oluşan aklorhidrinin midede karsinojen etki oluşturduğunu bildirmiştir. Biz çalışmamızda kanserojen madde kullanmadık ve duodenogastrik reflünün doğrudan kanserojen etkisini olduğunu bulduk.
Pilor yoluyla geçen duodenogastrik reflünün mide kanseri oluştuğunu saptamak için Miwa ve ark. 20, erkek sıçanları 3 gruba ayırarak karsinojen madde vermeksizin rezeksiyonsuz ameliyatlar yapmışlardır. Ellinci haftada, pilor yoluyla duodenogastrik reflü oluşturulan 1. gruptaki 17 sıçandan 7’sinde (%41) pilorik mukozada, gastrojejunal anastomoz yapılan 13 sıçandan 4’ünde (%31) anastomoza komşu antrum mukozasında adenokarsinom oluşmuş; gastrotomi yapılan 18 sıçandan (yalancı deney grubu) hiçbirisinde tümör gelişmemiştir. Gelişen tümörlerin daha çok iyi diferansiye tübüler adenokarsinom olduğunu belirtilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda duodenogastrik reflünün hem pilor mukozası, hem de antrum mukozası için güçlü bir karsinojen etki gösterdiğini bildirmişlerdir. Yapılan bu ve diğer deneysel çalışmalarda, bizim çalışmamıza benzer bir şekilde sonuçlar çıkmıştır 13,21,22
Bizim çalışmamızda da deneysel duodenogastrik reflü modellerinden kontrol grubunda 3 denekte (%30), selektif COX-2 inhibitörü verilen grupta 2 denekte (%22) mide adenokarsinomu gelişmiştir. Kontrol grubunda ortaya çıkan tümörlerden ikisinin (%40) müsinöz adenokarsinom, birinin (%20) tübüler adenokarsinom, selektif COX-2 inhibitörü verilen gruptaki tümörlerden birinin (%20) müsinöz adenokarsinom, diğerinin (%20) tübüler adenokarsinom olduğu saptandı.
Duodenogastrik reflü, midede COX-2 enzim sekresyonunu uyarır. Bu durum karsinojen etki oluşturur. Yasuda ve ark. 23, safra asitlerinin kanserojen etkilerini araştırmak için yaptıkları çalışmada safra reflüsü olan 79 hastayı takip altına almışlardır. Hastaların hepsinde erken evre mide adenokarsinomu geliştiğini bulmuşlardır. Bu hastalara endoskopik mukozal rezeksiyon yapmışlar ve mide tümör hücrelerinde COX-2 aktivitesini araştırmışlardır. Pilorik bölgede gelişen tümör hücrelerinde %62, pilor dışı bölgede gelişen tümör hücrelerinde %30 oranında COX-2 aktivasyonu saptamışlardır. Çalışmanın sonucunda safra asitlerinin COX-2 ekspresyonunu arttırdığını ve midede kansere neden olduklarını bildirmişlerdir.
Zhang ve ark. 24, özofagus adenokarsinomlu hastalardan Barrett epitel hücresi alarak yaptıkları hücre kültürlerinde kenodeoksikolat ve deoksikolat gibi dihidroksi safra asitlerinin protein kinaz C ve aktivatör protein-1 transkripsiyon faktörü yoluyla COX-2 ekspresyonunu ve PGE2 düzeyini artırdığını saptamışlardır. Bunun yanı sıra konjuge safra asitlerinin COX-2 ekspresyonunu etkilemediğini göstermişlerdir. Dihidroksi safra asitlerinin COX-2 enzim ekspresyonunu arttırarak tümör oluşumunu başlattığını bildirmişlerdir.
Ancak bazı araştırmalarda da safra asitlerinin COX-2 ekspresyonunu etkilemediği bildirilmiştir. Loogna ve ark. 25 faklı sıçan gruplarında H. pilori, MNNG, safra verdiği çalışmada; H. pilori ile safra verilen sıçanlarda ve MNNG verilen tüm sıçanlarda COX-2 artışı saptamışlardır. Sadece H. pilori ile MNNG verilen sıçanlarda istatiksel olarak anlamlı Bcl-2 artışı bulmuşlardır. COX-2 ekspresyonunun korpus epitelinde, Bcl-2 ekspresyonunun antrum epitelinde arttığını göstermişlerdir. Çalışmanın sonunda safra asitlerinin tek başına COX-2 ve Bcl-2 ekspresyonunu değiştirmediğini bildirmişlerdir.
Kawabe ve ark. 26, 51’i primer mide kanserli, 40’ı mide güdük kanserli 91 hastada yaptıkları araştırmada mide güdük kanserli hastaların 28’inde (%70), primer mide kanserli hastaların 38’inde (%74,5) COX-2 ekspresyonunun arttığını saptamışlardır. Kanserli dokuda COX-2 ekspresyonu artışı ile p53 ekspresyonu artışı arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğunu saptamışlardır. H. pilori enfeksiyonu ile COX-2 ve VEGRF artışı arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığını saptamışlardır. COX-2 ekspresyonunun mide güdük kanseri oluşumunda önemli bir etkisinin bulunduğunu ve COX-2 inhibitörlerinin tümör oluşumunu engelleyebileceğini belirtmişlerdir.
Buna karşın yapılan deneysel bir çalışmada; spesifik COX-2 inhibitörü (Meloksikam) sıçan midesinde duo-denogastrik reflünün neden olduğu tümöral lezyonların ilerlemesini önleyemediği gösterildi 27.
Bizim çalışmamızda deneysel duodenogastrik reflü modellerinden sadece kontrol grubunda %20 oranında COX-2 ekspresyonu saptanmıştır. Bunun yanısıra deneysel duodenogastrik reflü modellerinden hiçbirisinde p53 protein ekspresyonu saptanmamıştır.
Yapılan bazı deneysel çalışmalarda selektif COX-2 inhibitörleri kullanılarak mide adenokarsinomunu engellenmeye çalışılmıştır. Hitoshi ve ark. 28,29, atimik farelerin cilt altına insan mide kanser hücresi (MKN45) enjekte ederek yaptıkları çalışmada indometazin ve selektif COX-2 inhibitörünün, MKN45 hücrelerinde COX-2 ve PGE2 düzeyini azalttığını saptamışlardır. Böylece hücre çoğalmasının baskılandığını, apoptozisin arttığını ve tümör hacminin küçüldüğünü göstermişlerdir. Mide adenokarsinom gelişiminde COX-2 ekspresyonunun önemli bir rolü olduğunu bildirmişler ve selektif COX-2 inhibitörleriyle tümör gelişiminin baskılanabileceğini göstermişlerdir.
Oyama ve ark. 30, deneysel duodenoözofageal reflü oluşturdukları sıçanları iki gruba ayırarak, selektif COX-2 inhibitörü (Nimesulid) verilen deney grubunda özofagus mukozasında COX-2 ve PGE2 düzeyinin azaldığı saptanmışlar ve kontrol grubuna göre daha az özofajit geliştiğini, özofagus adenokarsinomu oluşmadığını göstermişlerdir. Selektif COX-2 inhibitörlerinin, COX-2 ekspresyonunu baskılayarak özofagus adeno-karsinomunu engellediğini bildirmişlerdir.
Zhou ve ark. 31, COX-2 inhibitörlerinin COX-2 ekspresyonunu azaltarak E-kadherin düzeyini ve apoptozisi arttırdığını, VEGF düzeyini ve mikrodamar yoğunluğunu azalttığını göstermişlerdir. COX-2 inhibitörlerinin kanser oluşumunu ve metastazını engellediğini bildirmişlerdir.
Bizim çalışmamızda kontrol grubunda %30 mide adenokarsinomu saptanmıştır. Selektif COX-2 inhibitörü verilen grubun %22’sinde mide adenokarsinomu ortaya çıkmıştır. COX-2 selektif inhibitörü verilen sıçanlarda tümör gelişimi daha az olmasına rağmen istatiksel olarak anlamlı çıkmamıştır. Bu durum denek sayısının az oluşuna bağlanmıştır.
Yapılan çalışmalarda doğal balın antimikrobiyal, antioksidan, probiyotik, antiinflamatuvar, sitoprotektif, antiülser, antitümör ve antimetastatik etkileri olduğu ortaya konmuştur 32,33.
Bilsel ve ark. 34, 64 sıçana rektal yolla 80 mg/kg trinitrobenzen sulfonik asit (TNBS) vererek kolit oluşturmuşlar ve rektal yolla verilen bal, prednizolon ve disülfiramın terapötik etkilerini karşılaştırmışlardır. Çalışmanın sonunda balın antiinflamatuvar etkili olduğunu göstermişlerdir.
Somal ve ark. 35, Manuka balının H. piloriye etkisini ortaya koymak için H. pilori taşıyıcısı mide ülserli hastalardan endoskopik biyopsilerle ülser kenarından örnekler almışlardır. Bunları farklı yoğunlukta bal katılan agar besiyerlerine ekerek, H. pilori üreme oranına bakarak; doğal balın ozmotik aktivite ve yapısındaki hidrojen peroksit nedeniyle H. piloriye karşı kuvvetli antibakteriyel etki gösterdiğini bildirmişlerdir.
Hamzaoglu ve ark. 36, doğal balın tümör gelişimine etkisini araştırmak için yaptıkları çalışmada farelerin ense bölgesi deri altına önce 1 ml bal daha sonra 8x106 Ehrlich tümör hücresi enjekte ederek yaptıkları çalışmada kontrol grubundaki tüm deneklerde, deney grubunun %26,6’sında ense bölgesinde tümör geliştiğini saptamışlardır. Doğal balın tümör gelişimini baskıladığı ve invazyonunu önlediğini bildiren yayınlar mevcuttur 37-44.
Yapılan çalışmalarda bazı hayvan modellerinde balın antitümör aktivitesi rapor edilmiştir. Bizim deneysel çalışmamızda da kontrol grubunda %30 mide adeno-karsinomu ortaya çıkmışken, polifloral bal verilen grupta mide adenokarsinomu gelişmemiştir. Her ne kadar balın denek sayısının az olması nedeniyle istatiksel olarak anlamlı bir veri elde edilememesine karşın balın antitümöral etkisinin olabileceği ortaya konmuştur.
Mide kanseri patogenezinde duodenogastrik reflü ile midedeki neoplastik gelişim arasında potansiyel ilişki olduğu bilinmektedir. Bu deneysel çalışmamızda ratlarda gastroenterostomi ile sekonder duodenogastrik reflü meydana getirilmiştir. Daha da önemlisi bizim çalışmamızda deneklerde mide adeno kanser gelişmiş olması oluşturduğumuz modelin başarılı olduğunun önemli bir göstergesidir. Çalışmamızın sonuçları özellikle Selektif COX-2 inhibitörlerinin duodenogastrik reflünün midede oluşturduğu prekanseröz lezyonları ve adenokarsinomu belli bir dereceye kadar önleyebileceği, Polifloral doğal balın ise bunları daha etkili engelleyebileceği gözlenmiştir. Yüksek tedavi maliyetleri, iş gücü kayıpları ve ölümle sonuçlanma olasılığının yüksek olması ve hastanın yaşam komforu dikkate alındığında; kanserden korunma önem taşımaktadır. Sonuçlarımızın ileri düzey klinik araştırmalarla desteklenmesi gerekli olmakla beraber polifloral balın duodenogastrik reflü nedeniyle riskli hasta gruplarında kanser riskini azaltabileceği ve korunmaya katkıda bulunabileceği kanaatindeyiz.
)
)
)
)
)
)
)
)
)
)