Tekrarlayan ateş ve serozal inflamasyon ile karakterize otoinflamatuar bir hastalık olan AAA tanısında genetik mutasyon varlığı önemli bir yer tutmaktadır. AAA olgularının büyük bir çoğunluğunda MEFV gen mutasyonları tespit edilmektedir. AAA ile ilişkili yaklaşık 300’den fazla genetik mutasyon tanımlanmıştır. Türkiye’de sıklıkla M694V, R202Q, M680I, V726A, E148Q ve M694I mutasyonları görülmektedir
8-10.
Sağlıklı Türk toplumunda MEFV gen mutasyon taşıyıcılığının araştırıldığı bir çalışmada bu oranın %20 olduğu tespit edilmiştir 8. AAA çalışma grubu tarafın-dan 2005 yılında yayınlanan bir çalışmada 1090 olgunun genetik analizleri değerlendirilmiştir. Sadece en sık üç mutasyon analizinin bildirildiği bu çalışmada hastaların %51,4’ünde M694V, % 14,4’ünde M680I ve %8,6’sında V726A mutasyonu tespit edilmiştir 9. Karakayali ve ark. 11 ülkemizde yaptıkları yakın zamanlı çalışmalarında AAA tanısı olan hastalarda mutasyon analizlerini sıklık sırasına göre M694V (%51), M68QI (%18), E148Q (%7,3), V726A (%4) ve diğerleri (%1,33) olarak tespit etmişlerdir. Bu iki ça-lışmada da ülkemizde sık görülen R202Q mutasyonu bildirilmemiştir. Abuhandan ve ark. 10 Şanlıurfa ilinde pediatrik AAA hastaları üzerinde yaptıkları bir çalışmada ise mutasyon analiz sonuçları R202Q (% 33,3), M694V (%22,6), E148Q (%22), V726A (%7,5), R761H (%4,3), M680I (%3,8) ve diğerleri (%6,5) ola-rak bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda mutasyon analizleri sıklık sırasına göre M694V (%58,2), R202Q (%27,6), V726A (%18,2), M68QI (%15,3), E148Q (%10) ve diğerleri (%6) olarak tespit edildi. Yilmaz ve ark. 8 sağlıklı Türk bireylerinde MEFV mutasyon taşıyıcılığında olguların %12’sinde E148Q bildirmesine karşılık bu mutasyon AAA hastalarının sadece %3,6’sında tespit edilmiştir. Bizim çalışmamızda AAA hastalarında E148Q mutasyon görülme oranı Yilmaz ve ark. 8 çalışmasındaki sağlıklı bireylerin taşıyıcılık oranına oldukça yakın elde edilmiştir. Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak en sık görülen mutasyon M694V olup bulgularımız Türkiye’de AAA olgularında genetik heterojenite varlığını desteklemektedir.
Çeşitli çalışmalar AAA’nin ve/veya MEFV gen mutas-yonlarının juvenil idiopatik artrit, inflamatuar bağırsak hastalığı, Behçet hastalığı, ülseratif kolit, fibromiyalji sendromu, romatoid artrit, AS, MS, PAN ve HSP gibi hastalıklarla ilişkisini incelemiştir. Bazı inflamatuar hastalıklarda MEFV gen mutasyon sıklığının arttığı, bazı hastalıklarda ise MEFV gen mutasyonlarının hastalığın şiddeti veya klinik belirtileri ile ilişkili olduğu gözlenmiştir 12. AAA hastalarında hem atak esnasında hem de ataklar arası dönemde IL-1β, IL-6, IL-12,IL-17,IL-18 gibi inflamatuar sitokinler artmakta ve hasta-larda sürekli bir subklinik hastalık aktivitesi olmaktadır 3,13. AAA ilişkili inflamatuar hastalıklar ve vaskülit etyopatogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte bu birliktelik artmış inflamatuar sitokinler ve onların etkisi ile oluşan endotel disfonksiyonu ile ilişkilendirilmektedir 14.
Tekrarlayan monoartrit AAA’nin sık görülen semptom-larından olup, hastaların yaklaşık %5'inde subakut ve kronik artrit bulunabilir. Kronik artrit AAA'nin nadir bir özelliği olsa da, AAA ile Juvenil idiyopatik artrit, AS ve sakroileit birlikteliği literatürde bildirilmiştir 15-17. Bizim çalışmamızda hastalarımızın 7’sinde (%2,5) AS vardı. AAA ve AS birlikteliğinin tesadüfi olup olmadığı veya bu iki hastalığın ortak bir patogenetik mekanizmaya sahip olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır. Literatürde bu iki hastalığın birlikte görüldüğü vaka sunumları mevcuttur 16. AAA ile spondiloartropati’nin (SpA) artiküler bulgularının örtüşen özellikleri ve AAA hastaları arasında artan SpA (AS dahil) prevalansı, iki hastalık arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. AS ve MEFV mutasyon varlığını araştıran çalışmalarda AS hastalarında M694V mutasyon sıklığında artış bildirilmektedir 18. AS ile AAA ilişkili varyasyon olan M694V'nin ilişkisi, IL-1 yolunun her iki bozuklukta da önemli bir inflama-tuar mekanizma olabileceği fikrini desteklemektedir 19. Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak AAA ile AS birlikteliği olan tüm hastalarda M694V mutasyonu saptandı.
Santral sinir sisteminin kronik, dejeneratif, otoimmün hastalığı olan MS hastalığı ve AAA’nın birlikte görül-düğü olgu sunumları mevcut olup çalışmalarda MEFV mutasyon sıklığının MS’li hastalarda arttığı bildiril-mektedir 6. Kaspaz-1 aktivasyonu ve IL-1 beta salı-mının bu iki hastalığın patogenezinde ortak mekanizma olabileceği, ayrıca AAA atakları sırasında ortaya çıkan ateş ve inflamasyonun miyelin ve mitokondri proteinlerinde hasar meydana getirebileceği düşünülmektedir 20. Çalışmamızda 2 (%0,7) hastada MS ve AAA birlikteliği saptandı.
Küçük damarları tutan sistemik bir vaskülitik hastalık olan HSP’nin prevalansı genel popülasyonda %0,8-0,05 arasındadır 21. AAA ile HSP ilişkisi çalışmalarda gösterilmiş olup çok merkezli bir çalışmada, 2838 Türk AAA hastası incelenmiş ve HSP sıklığı %2,7 olarak raporlanmıştır (9). HSP AAA ilişkili vakülitlerin en sık görülenidir. AAA tanısı olmayan HSP’li hasta-larda MEFV gen mutasyon sıklığında artış olduğunu bildiren çalışmalar vardır 14,22. Çalışmamızda 1 hastada HSP ve AAA birlikteliği saptandı. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada MEFV gen mutasyon varlı-ğının HSP kliniği ve komplikasyonları ile korelasyon göstermediği bildirilmiştir 23. Bir diğer vasküler patoloji olan PAN ile de AAA birlikteliği olgu sunumları şeklinde mevcut olup, çok merkezli bir çalışmada AAA hastalarında PAN sıklığı %0,9 olarak saptanmıştır 9. Çalışmamızda ise hastaların hiçbirinde PAN birlikteliği tespit edilmedi.
Glutene karşı duyarlılık sonucu gelişen ÇH genellikle malabsorbsiyonla seyreden bir hastalık olup genel popülasyonda prevalansı %1’dir 24. AAA ve ÇH’de karın ağrısı, ishal, artralji ve artrit gibi benzer klinik özellikler vardır ve patogenezde inflamatuar durumlar rol oynamaktadır. Işıkay ve ark. 25 çalışmalarında AAA hastaları arasında ÇH sıklığını % 2,7, kontrol olgularında ise %3,1 tespit etmişler. Kuloglu ve ark. 26 çalışmalarında AAA ve ÇH arasında ilişki tespit etmemişlerdir. Çalışmamızda 3 (%1) hastada AAA ve ÇH birlikteliği saptandı. Literatür verileri ile benzer olarak çalışmamızda AAA hastalarında ÇH birlikteli-ğini yüksek bulmadık.
Sıklıkla kadınları etkileyen otoimmün tiroidit toplumda en sık görülen otoimmün hastalıklardandır. Genel po-pülasyonda görülme oranının yaklaşık %5 olduğu kabul edilir. Çalışmamızda AAA ile otoimmün tiroidit birlikteliği 7 (%2,6) hastada saptandı.
Kronik otoimmün bir hastalık olan SLE, AAA hastala-rında nadir olmakla birlikte beraber görülebilmektedir. Çalışmamızda 2 (%0,7) hastada AAA ile SLE birlikte-liği saptandı. Bu iki hastalığın benzer klinik özelliklere sahip olmaları nedeniyle SLE tanısı olan hastalarda AAA tanısının gözden kaçabileceği unutulmamalıdır 27.
Çalışmamızın kısıtlamaları; AAA hastalarında MEFV genindeki mutasyon çeşitliliği bildirilmekle birlikte bu genler ile klinik semptom ve bulguların ilişkisi ince-lenmemiştir. Çalışmamız retrospektif karakterde bir çalışma olması nedeniyle sistemik hastalıklar, hastala-rın hastane sisteminde kayıtlı bilgileri ve anamnezleri doğrultusunda oluşturulduğu için ileriye dönük kontrollü çalışmalar ile verilerin desteklenmesine ihtiyaç vardır.
Sonuç
AAA ülkemizde sık görülen ve ayrıcı tanıda güçlük yaşanan bir hastalıktır. Otoinflamatuar bir hastalık olup çeşitli inflamatuar hastalıklar ve vaskülitler ile birlikte görülebilir. MEFV genindeki mutasyonlar AAA hastalarının büyük bir çoğunluğunda tespit edilmektedir. Bu çalışmanın sonuçları MEFV gen mutasyonundaki hete-rojeniteyi göstermesi ve bölgemizdeki hastaların mutasyon sıklıklarını değerlendirmesi bakımından önemlidir. Ayrıca AAA’nin inflamatuar hastalıklarla birlikteliğine dikkat çekmekte ve tedaviye dirençli hastalarda diğer sistemik inflamatuar hastalıkların araştırılması gerektiğini vurgulamaktadır.
)
)