Gereç ve Yöntem: 2014-2017’de AP öntanısıyla gastroenteroloji kliniğine yatırılmış hastalar retrospektif olarak tarandı. Atlanta kriterlerine göre AP tanısı konulan ve AP etiyolojisi alkol olmayan toplam 428 hasta çalışmaya dâhil edildi. Birden fazla atak geçiren 40 hasta RAP olarak tanımlandı. Hasta grupları yaş, hemoglobin, platelet, AST, ALT, ALP, GGT, total bilirübin, direkt bilirübin, kalsiyum, TG ölçümleri; kese operasyonu, ERCP işlem sayısı, karaciğer USG ve pankreas USG raporlarına göre istatistiksel olarak karşılaştırıldı.

Bulgular: AP’li hastalarda grade I, II ve III yağlanma oranları sırasıyla %8, %10.8 ve %14.6 olup %66.6 hastada steatoz saptanmadı. RAP’li hasta-larda grade I, II ve III yağlanma oranları ise sırasıyla %5, %12.5 ve %10 saptandı, %72.5 hastada steatoz saptanmadı. AP ile RAP grupları karşılaştı-rıldığında hepatobilier USG’de karaciğer yağlanması açısından istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (p =0.761). Hastalarımızda RAP oranı %9.34 olarak bulundu. Her iki hasta grubu arasında değerlendirilen biyokimyasal parametreler içinde sadece TG değerleri RAP grubunda anlamlı yüksekti (p =0,002). Ayrıca RAP grubunda ERCP yapılan hastalar, anlamlı oranda yüksek saptandı (p =0,003).

Sonuç: RAP’li hastalarda NAYKH sıklığı AP’li hastalar ile benzer saptandı. AP rekürrensleri etiyolojisinde NAYKH rolünü netleştirmek için bu alanda yapılacak yeni çalışmalara ihtiyaç olacaktır.

Tekrar eden en az iki pankreatit atağı rekürren akut pankreatit (RAP) olarak isimlendirilir ^1-2. RAP atakları pankreatik stellat hücreleri uyararak inflamatuar yanıtı tetiklemekte, sitokin salınımı ile kollajen sentezlenmesinde artışa ve sonuçta fibrozise neden olarak kronik pankreatite yol açabilmektedir. RAP ve kronik pankreatit arası ayırım morfolojik ve/veya histolojik veriler ile yapılmaktadır ki kronik pankreatitte inflamasyona eşlik eden glandüler atrofi, duktal değişiklikler ve fibrozis mevcuttur ^3-4.

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH), gelişmiş ülkelerde genel popülasyonun %30-45’ini etkileyebilen çok yaygın bir karaciğer patolojisidir ⁵. Kronik karaciğer hastalığı, alkol tüketimi veya ilaç kullanımı gibi başka nedenler olmadan karaciğer steatozunun varlığı olarak tanımlanmaktadır. Patogenezinde insulin direnci, adipositokin regülasyonundaki bozukluklar, hepatositlerde serbest yağ asidi sentezinde artış, apolipoprotein B-100 sentezinin inhibisyonu, yağ asidi beta oksidasyonundaki bozukluklar, inflamasyon ve oksidatif stres suçlanan ana mekanizmalardır. NAFLD obezite ile ilişkili metabolik sendromun karaciğer prezentasyonu olarak kabul edilmektedir ^6-8. NAYKH’nın akut pankreatit şiddeti üzerinde rolü olduğuna dair literatürde bazı veriler olmakla birlikte, akut pankreatit rekürrensindeki rolüne dair yeterli veri bulunmamaktadır. Çalışmamızın amacı AP ve RAP’li hastalarda NAYKH birlikteliğinin farklı olup olmadığını incelemektir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Akut pankreatit ile rekürrenakut pankreatit arasında numerik parametrelerin karşılaştırılması.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Akut pankreatit ile rekürren akut pankreatit arasında non-numerik parametrelerin karşılaştırılması.

Atlanta kriterlerine göre AP tanısı konulan ve AP etiyolojisi alkol olmayan 400 vakanın kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edileceği, bu vakalardan 50’sinin RAP’li ve bu vakalarda da NAYKH görülme oranının %25 olacağı tahmini ile, Xu ve arkadaşlarının 2015 yılı çalışmalarındaki AP’li hastaların %10 NAYKH prevelans oranını, tip 1 hata olasılığı 0,05 kullanılarak yapılan ki-kare testinin gücünün %81,1 olduğu PS Power and Sample Size Calculations Version 3.0 programıyla hesaplandı. Çalışma verilerinin analizi için SPSS Statistics paket programı kullanıldı. Çalışmada yer alan sürekli değişkenler ortanca ve minimum-maksimum değerler şeklinde, kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak gösterildi. Bağımsız iki grup arasında sürekli ölçümlerin karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik ölçümler arasındaki ilişkinin istatistiksel olarak anlamlı olup olmadığını belirlemek amacıyla Ki-kare testi kullanıldı. Tüm sonuçlarda anlamlılık p <0.05 düzeyinde değerlendirildi.

Rekürren akut pankreatit için en sık sebep alkol ve safra taşlarıdır. Alkolik hastalarda alkole maruz kalma durumunun kümülatif etkisi özellikle genetik duyarlılığı olan bireylerde rekürrens riskini artırmaktadır. Bilier pankreatit olgularında kolesistektomi yapılmadığında %75-90'a kadar yüksek oranlarda RAP görülebilmekte iken kolesistektomi sonrası safra yollarında kalmış veya yeni oluşan taş durumunda rekürrens nadiren görülür. Diğer sık rastlanan sebepler hiperlipidemi, hiperkalsemi, viral enfeksiyonlar, travma ve ilaçlardır ¹. Çalışmamızda RAP grubunda serum TG düzeyleri AP grubuna göre daha yüksek saptandı. Ancak pankreatit etiyolojisinde beklenen TG>1000 mg/dl değerler dışlama kriteri olarak alındığı için bu durum rekürren akut pankreatit etiyolojisinde rol oynayan bir sebep olmaktan çok metabolik sendromlu hastalarda beklenen dislipidemi kapsamında değerlendirilmiştir. Ayrıca RAP’li grupta ERCP işlem sayısının daha yüksek olması pankreatit rekürrenslerinin sebebine yönelik tanısal veya tedavi edici uygulamaları yansıtıyor olmalıdır. RAP' li hastaların %20-25 kadarında anamnez, laboratuar ve USG ile pankreatit nedenini saptamakta başarısız olunur ki bu durumda "idiyopatik" RAP den bahsedilmektedir ¹⁰. Bu grupta akut pankreatit etiyolojisini ortaya çıkarmak için MR, MRCP, endoskopik USG, ERCP yapılır; gereğinde uygun merkezlerde safra mikroskobik incelemesi ve oddi sfinkter manometrisi gibi ileri incelemeler de yapılabilmektedir. İdyopatik RAP’li hastalarda en sık etiyolojik sebep mikrolitiazis ve safra çamurudur, ikinci sıklıkta ise oddi sfinkter disfonksiyonu ile karşılaşılmaktadır. Bu durumda hastalara uygulanan kolesistektomi ve endoskopik bilier ve/veya pankreatik sfinkterotomi küratif tedavi sağlar. Anatomik değişiklikler (pankreas divisium, major papilla stenozu, pankreatik kanal striktürleri) ve tümörler de idiopatik RAP sebebi olabilir. Nadiren, erken yaşta başlayan RAP durumunda herediter pankreatit sebebi olabilen PRSS1, SPINK1, CFTR gen mutasyonlarının ve otoimmunitenin etiyolojide rolü olduğu gösterilmiştir ^11-14.

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığının patogenezinde yatan moleküler mekanizma tam olarak anlaşılamamış olsa da, başlangıçtaki tetikleyici unsur olan karaciğerde lipit birikimi sonrası proenflamatuar mediatörlerin etkisi ile imflamasyon gelişmekte ve sonrasında gelişen hepatosellüler hasar ile fibrozis gelişimi uyarılmaktadır. İnflamasyon ve fibrozise neden olan süreçlerden oksidatif stres, mitokondrial fonksiyon bozuklukları, tümör nekrozis faktör (TNF)-α, IL-6 gibi sitokinler ve ayrıca adiponectin, leptin gibi hormonlar sorumlu tutulmuştur ¹⁵.

AP genel olarak selim seyirli bir hastalık olmakla birlikte hastaların beşte biri kadarında şiddetli pankreatit gelişmektedir. Son yıllardaki klinik ve/veya biokimyasal skorlama modelleri geliştirilmesinde en önemli sebeplerden biri hastaları prognoz beklentilerine göre değişik gruplara ayırma çabasıdır ki şiddetli pankreatit grubunda %10-20 hastada mortalite ile karşılaşılmaktadır. Durum böyle olunca pankreatit şiddetini etkileyebilecek risk faktörleri belirlemek son derece önemli olmaktadır. Xu C ve ark. ¹⁶ yaptığı çalışmada, AP'li 2671 hastanın kayıtları retrospektif olarak incelenmiş NAYKH olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldığında, NAYKH olan hastalarda belirgin bir şekilde daha yüksek ölüm hızı ve daha yüksek şiddetli AP ve nekrotizan AP sıklığı saptanmış; lokal ve sistemik komplikasyonların görülme sıklığı yüksek gözlenmiştir. Böylece NAYKH’nın -obez olsun veya olmasın- pankreatitli hastalar için kötü prognostik bir belirteç olduğu bildirilmiştir. Yoon ve ark. ¹⁷ benzer şekilde yağlı karaciğer ile pankreatit şiddeti arasındaki ilişkiyi merak etmişler ve yağlı karaciğeri olan hastalarda şiddetli pankreatit sıklığını daha yüksek saptamışlardır. Çalışmaları sonucunda akut pankreatitli hastalarda yağlı karaciğer durumunun lokal komplikasyonlar, kalıcı organ hasarı ve ölüm riskini artıran bir durum olduğunu bildirmişlerdir.

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı, obezite, hiperlipidemi, alkol gibi ortak etiyolojik faktörleri olması sebebi ile akut pankreatitli hastalarda sıklıkla görülebilen bir durumdur ¹⁸. Çalışmamızın planlamasında alkolik yağlı karaciğer ve pankreatitli hastalar değerlendirme dışı tutulmuştur. Obezite, NAYKH için en önemli risk faktörüdür. Bir sistematik derlemede obezitenin akut pankreatitte artmış sistemik enflamatuar yanıtla ilişkili olduğu, ayrıca lokal ve sistemik komplikasyonlar için belirleyici olduğu bildirilmiştir ¹⁹.

Rekürren akut pankreatik hasar gelişiminde NAYKH rolü ile ilgili literatürde sadece bir vaka sunumuna ulaşılabilmiştir. Qi ve ark ²⁰ üçüncü kez akut pankreatit rekürrensi olan 33 yaşında bayan hastada etiyolojik faktör bulamamış, bu vakada NAFLD ile birliktelik olduğunu bildirmişlerdir. Araştırmacılar ciddi karaciğer yağlanmasının RAP için bir risk faktörü olabileceğini düşünmüş ancak bu birlikteliğin klinik çalışmalar ile desteklenmesi önerisinde bulunmuştur.

Çalışmamızda hastaların vücut kitle indeksleri ile ilişkili değerlendirme yapılmamış olması çalışmanın bir eksikliği sayılabilir. Obez olan/olmayan, insülin direnci olan/ olmayan NAFLD gruplarında karşılaştırmalar yapılması faydalı bilgiler sağlayabilirdi. Çalışmamızda akut pankreatitli hastalarda ek olarak pankreatit şiddeti ile NAYKH birlikteliği değerlendirilmesi önceki literatür ile karşılaştırılabilecek veriler sağlayabilirdi. Ayrıca pankreatitli hastaların etiyolojilerine yönelik ayrıntıların değerlendirilmemiş olması çalışmanın zayıf yönlerinden bir sayılabilir.

Sonuç: Kliniğimizde yapılan retrospektif çalışmada AP ve RAP grupları arasında NAYKH sıklığı açısından farklılık saptanmadı. Ancak yüksek hasta sayıları olan NAFLD grubunda, fibroscan gibi noninvazif yöntemler ile karaciğer ve pankreastaki yağlanmayı kantitatif olarak belirleyerek, uzun dönem takipte akut pankreatit ve RAP gelişimi sıklığını gösterecek prospektif çalışmalar yapılabilmesi ileride bu sorunun cevabını alabilmek için daha kesin bilgi verecektir kanaatindeyiz.

1) Banks PA, Bollen TL, Dervenis C et al. Acute pancreatitis classification working group. Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification an ddefinitions by international consensus. Gut 2013; 62: 102-11. 2. Testoni PA. Acute recurrent pancreatitis: Etiopat-hogenesis, diagnosis and treatment. World J Gastroenterol 2014; 20: 16891-901.

3) Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120: 682-707.

4) Ginsberg G, Ahmad N. The clinician’s guide to pancreaticobiliary disorders. Gastrointest Endosc 2006; 641: 179-216. 5. Erickson SK. Nonalcoholic fatty liver disease. J Lipid Res 2009; 50: 412-6.

6) Haas JT, Francque S, Staels B. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liverdisease. Annu Rev Physiol 2016;78: 181-205.

7) Ahmed A, Wong RJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease review: Diagnosis, treatment, and outcomes. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 2062-70. 8. Song M, Schuschke DA, Zhou Z et al. Kupffer cell depletion protects against the steatosis, but not the liver damage, induced by marginal copper, high fructose diet in male rats. Am J Physiol Gastroin-test Liver Physiol 2015; 308: 934-45.

9) Machicado JD, and Yadav D. Epidemiology of recurrent acute and chronic pancreatitis: Similarities and differences. Dig Dis Sci 2017; 62: 1683-91.

10) Levy MJ , Geenen JE. Idiopathic acute recurrent pancreatitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2540-55.

11) Aoun E, Muddana V, Papachristou GI, Whitcomb DC. SPINK1 N34S is strongly associated with recurrent acute pancreatitis but is not a risk factor for the first or sentinel acute pancreatitis event. Am J Gastroenterol 2010; 105: 446-51.

12) Chang YT, Wei SC, L PC et al. Association and differential role of PRSS1 and SPINK1 mutation in early-onset and late-onset idiopathic chronic pancreatitis in Chinese subjects. Gut 2009; 58: 885.

13) LaRusch J, Jung J, General IJ et al. Mechanisms of CFTR functional variants that impair regulated bi-carbonate permeation and increase risk for pancreatitis but not for cystic fibrosis. PLoS Genet 2014; 10: e1004376.

14) Basak F, Tardu A, Sevinc MM, Kınacı E, Aren A. Rekürren biliyer pankreatit nasıl önlenebilir? Olgu sunumu ve literatür derlemesi. Arch Clin Exp Med 2016; 1: 17-8.

15) Berlanga A, Guiu-Jurado E, Porras JA, Auguet T. Molecular pathways in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Exp Gastroenterol 2014; 7: 221-39.

16) Xu C, Qiao Z, Lu Y et al. Influence of Fatty Liver on the Severity and Clinical Outcome in Acute Pancreatitis. PLoS ONE 2015; 10: e0142278.

17) Yoon SB, Lee IS, Choi MH et al. Impact of Fatty Liver on Acute Pancreatitis Severity. Gastroenterol Res Pract 2017; 2017: 4532320.

18) Bellentani S. Marino M. Epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2009; 8: 4-8.

19) Premkumar R, Phillips AR, Petrov MS, Windsor JA. The clinical relevance of obesity in acute pancreatitis: targeted systematic reviews. Pancreatology 2015;15: 25-33.

20) Qi X, Hou Y and Guo X. Severe fatty liver disease and acute pancreatitis: is there a correlation between them? Clin Exp Hepatol 2015; 1: 127-30.