Gereç ve Yöntem: Ocak 1994 ve Eylül 2015 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesi Medikal Onkoloji polikliniğinde nöroendokrin tümör tanısı almış 110 hasta alındı. Hastaların demografik verileri ve prognostik belirteçler hasta dosyalarından retrospektif olarak elde edildi.

Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 55±13 ve %57'si (n =63) erkekti. Primer tümör bölgesi olarak en sık pankreas (%30) yerleşimliydi. Olguların %70’i (n =77) tanı anında metastatik evredeydi ve en sık metastaz yeri karaciğer olarak tespit edildi. Olguların %13’ünde ise primer odak bulunamamıştır. Hastalarda görülen ilk semptom en sık karın ağrısı olurken (%51), asemptomatik olguların oranı %12 idi. Metastatik hastalıkla tümör belirteçleri arasında sadece karsinoembriyonik antijen düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanırken (p =0.02), diferansiasyon derecesiyle ise sadece nöron spesifik enolaz düzeyleri ilişkili bulunmuştur (p =0.008). Mortalite ileri yaş (p <0.001), az diferansiasyon (p <0.001) ve tanı anında metastaz varlığı (p =0.002) ile ilişkiliydi. Tümör belirteçleri değerlendirilen hastalarda mortalite ile sadece nöron spesifik enolaz düzeylerinin yüksek olması ilişkili saptanmıştır (p =0.005).

Sonuç: Çalışmamızda ileri yaşlarda görülen, daha az diferansiasyon gösteren ve tanı anında metastatik olan nöroendokrin kanserli hastalarda daha yüksek ölüm oranları görülmekteydi. Erken tanı ve farklı tedavi yöntemlerinin koordineli bir şekilde kullanılması bu tümörlerin tedavisinde daha başarılı sonuçlar sağlayabilir.

Onkolojik hastalıkların tedavisinde artık kanser hücresini daha iyi tanımakta, nasıl geliştiğini ve hücre içi mekanizmalarını daha iyi çözümlemekteyiz. Bunların neticesinde her geçen gün yeni hedefler tespit edilmektedir. Bir sonraki aşama, bu hastalarda kür sağlayıcı tedaviler geliştirmek olacaktır. Bu da daha iyi hedefler bulmakla mümkün olacaktır. Çalışmamızda İstanbulÜniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji kliniğinde takip edilmiş ve edilmekte olan nöroendokrin tümörlere sahip olguların genel klinik özellikleri, prognostik faktörler, kullanılan tedavi yöntemleri ve tedavi yanıtlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmaktadır. Bu konuda daha erken tanı ve daha etkili tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine yardımcı olabilecek bilgiler sağlayabilecektir.

Çalışma için poliklinik dosyaları geriye dönük taranmış ve taranırken eksik bilgileri olan dosyalarla ilgili olarak hasta ile iletişime geçilerek gerekli bilgiler hasta dosyasına eklenerek çalışmaya dahil edilmiştir. Hastayla iletişime geçilemeyip bilgi sağlanamayan olgular çalışma dışı tutulmuştur. Ayrıca dosyası hastanemizde açılıp tedavisine başka hastanelerde devam eden hastalarda çalışma dışı tutuldu. Bu kapsamda 20 hasta başka hastanelerde tedavi aldığı için, 17 hastada dosyalarında eksikleri olup hasta ile iletişime geçilemediği için çalışma dışı bırakılmıştır. Eşlik eden başka malignitesi olan, ağır psikiyatrik hastalığı olan, kronik organ yetmezliği olanlar ve malignite ile ilişkisiz ölüm gerçekleşen toplam 10 hasta çalışma dışı bırakılmış, 18 yaş ve üzeri toplam 110 hasta çalışmaya alındı. Çalışmanın etik açıdan onayı İstanbul Tıp Fakültesi Etik Kurul Komisyonundan alınmıştır (09.05.2014 tarihli, 12347 sayılı karar).

Elde edilen sonuçların istatistiksel analizi SPSS 22.0 (IBM SPSS Statistics, IBM Corporation, Chicago, IL) programı ile bilgisayar ortamında yapıldı. Tanımlayıcı analizler normal dağılan değişkenler için ortalama ve standart sapmalar, normal dağılmayan değişkenler için ortanca ve çeyrekler arası aralık kullanılarak verildi. Kategorik değişkenler için (cinsiyet, evre gibi) Kikare( Fisher’s exact test) kullanıldı. Sayısal değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogrov- Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Normal dağılım gösteren parametrelerin iki grup karşılaştırmalarında Student-T testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin iki grup karşılaştırmalarında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Değişkenler ve genel sağkalım arasındaki ilişkiyi belirlemek için Cox regresyon analizi kullanılmıştır. İstatistiksel anlamlılık için tip 1 hata düzeyi %5 olarak belirlendi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Hastalarda görülen ilk semptom ve bulgular.

Olguların %72.7’si (n =80) gastroenteropankreatik, %9 (n =10) olgu ise akciğer yerleşimlidir. Gastroenteropankreatik yerleşimli olguların en sık görüldüğü yer olguların neredeyse yarısını oluşturan pankreastı (n =34), ikinci sırada ise mide gelmektedir (n =21). Onbeş hastada ise primer tümör odağı saptanamamıştı. Hastaların ayrıntılı primer tümör lokalizasyonları tablo 2’de verilmektedir. Hastalardan %70’I (n =77) tanı anında metastatik olup; en sık metastaz yeri ise karaciğer olarak değerlendirilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Hastaların primer tümör lokalizasyonları.

Karsinoembriyonik antijen (CEA) düzeyleri hastaların % 58'inde (n =64) bakılmış olup ortanca düzeyleri 1.9 (çeyrekler arası değer; 1,4-3) ng/mL'dir. Değerlendirme yapılmış olan hastaların %14'ünde (n =9) yüksek saptanmıştır (Referans değer:0-5 ng/mL). Kromogranin A düzeyi hastaların %46'sında (n =51) değerlendirilmişti ve tanı anındaki başlangıç kromogranin A düzeylerinin ortanca değeri 195 (48-470) ng/mL olmuştur. Bakılan hastaların %60'ında (n =31) kromogranin A seviyeleri yüksekti (Referans değeri:0-100 ng/mL). Diğer nöroendokrin tümör belirteci olan nöron spesifik enolaz (NSE) düzeyleri ise hastaların %28'inde (n =31) değerlendirilmiş olup ortanca değeri 11(9-15) μg/L olarak bulunmuştur. Değerlendirme yapılan hastaların %35'inde (n =11) NSE seviyeleri yüksekti (Referans değer:0-12,5 μg/L). Yine bir başka nöroendokrin tümör belirteçi olan 5-hidroksi indol asetik asit (HİAA) ise hastaların % 28'inde (n =31) değerlendirilmiş olup ortanca değeri 7 (5-17) mg olmuştur. Değerlendirilen hastaların %70'inde (n =22) 5-HİAA seviyeleri normal değerin üzerindeydi (Referans değer=6 mg<24 saatlik idrarda).

Hastaların yarısından çoğu opere edilirken (n =64, %58), yapılan ameliyatlar incelendiğinde sıklık sırasıyla barsak rezeksiyonu (n =10, %15), polipektomi (n =10, %15), distal pankreatektomi+splenektomi (n =9, %14), kitle eksizyonu (n =6, %9), total gastrektomi (n =6, %9), ve whipple operasyonu (n =5, %7) yapılmıştır. İlginç olarak primeri pankreas olan bir hastaya distal pankreatektomi+splenektomi uygulanmış ve remisyonda olarak kabul edildikten 10 yıl sonra karaciğerde nüks saptanmıştır. Nüks saptandıktan sonra hastaya bir somatostatin analoğu olan oktreotid 30 mg başlanmış olup 10 yıldır kullanmaktadır ve halen hayatına devam etmektedir.

Hastaların % 31'i (n =34) tedavisiz izlenirken, geri kalan %69'una (n =76) ilk seri tedavi olarak sistemik kemoterapi veya somatostatin analogları uygulanmıştır (Tablo 3).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 3: Hastaların aldığı ilk seri tedaviler.

Olguların %46’sında (n =51) oktreotid sintigrafisi veya Galyum-68 PET-CT ile oktreotid reseptör ekspresyonu saptandığından tedavide oktreotid analogları kullanılmıştır.

Tedavi alan 76 hastanın içinde tam yanıt olan 1 kişi (%1), parsiyel yanıt alınanlar 25 kişi (%32), stabil yanıt 26 kişi (%34) ve progrese olanlar ise 13 kişiydi (%18). Yanıt değerlendirilmesi henüz yapılmayanlar ise 11 kişiydi (%15). Ölüm gelişen olguların büyük çoğunluğunu primeri belli olmayan (n =8, %33) ve mide (n =7,%29) kaynaklı olan olgular oluşturmaktaydı.

Tedavi alan hastaların içinde toplam 10 hastada (%13) nötropeni, nöropati ve döküntü gibi yan etkiler gelişmiştir. Tedavi alan 76 hastanın %5'inde (n =4) nötropeni, %5'inde (n =4) cilt döküntüsü ve kaşıntı, %3'ünde (n =2) ise nöropati gibi yan etkiler gelişmiştir. Nötropeni ve nöropati yan etkisi sadece sisplatin bazlı kombinasyonlarda görülmüşken, cilt döküntüsü ve kaşıntı gelişen hastalar ise sadece somatostatin analoğu kullanmaktaydı.

Tümör belirteç seviyeleri ile hastalığın metastatik durumu değerlendirildiğinde kromogranin A, NSE ve 5- HİAA düzeyleri arasında anlamlı bir fark saptanmamış iken CEA düzeyleri ile metastaz varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmiştir (p =0.02). Yine bu belirteçlerden sadece NSE tümör diferansiasyonu ile ilişkili bulunmuştur (p =0.008).

Yaş ile ilgili olarak hastalıktan ölüm oranlarına bakıldığında ileri yaşlarda ölüm oranlarının daha yüksek olduğu gözükmektedir (p <0.001). Yaş ile diferansiasyon derecesi arasındaki ilişkiye bakıldığında ileri yaşlarda az diferansiye tümörlerin daha çok görüldüğü saptanmıştır (p =0.02). Ayrıca az diferansiye tümörlerin tanı anında metastatik olma olasılığı daha yüksekti (p <0.001).

Mortalite ileri yaş, az diferensiasyon ve tanı anında metastaz varlığı ile ilişkili bulundu (Tablo 4).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 4: Mortaliteyi etkileyen faktörler.

Tümör belirteçleri bakılan hastalarda mortalite ile ilişkili olarak sadece NSE düzeylerinin yüksek olması mortalite ile ilişkili bulundu (p =0.005). Genel sağkalım üzerine etkili olan risk faktörleri cox-regresyon analizi ile incelendiğinde diferansiasyon derecesi ileri derecede anlamlıydı (Odds oranı=30; 95% CI=2-572; p =0.02).

Nöroendokrin tümörlerin görülme sıklığı ve insidansı zamanla artmaktadır ve aynı zamanla genel sağ kalım süreleri geçmiş yıllara gore uzamıştır ⁴. Amerika Birleşik Devletlerinin ulusal kanser kayıt verilerine bakıldığında nöroendokrin tümörlerin yaklaşık %65’i gastrointestinal sistem, %30’a yakın kısmı ise akciğer kaynaklıdır ⁵. Bizim çalışmamızdaki tümörlerin %9’u akciğer kaynaklıydı. Olguların %72.7’sini ise gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörler oluşturmaktadır. Bizim serimizde akciğer kaynaklı nöroendokrin tümörlerin daha az oranda yer alması akciğer kaynaklı karsinoid tümörlerin göğüs hastalıkları ve göğüs cerrahisi merkezlerinde saptanıp sonrasında opere edilmesiyle bir onkoloji merkezine refere edilme gereksinimi olmamasından kaynaklanabilir. Akciğerin az diferansiye nöroendokrin tümörleri olan küçük hücreli ve büyük hücreli akciğer kanseri olguları da serimiz içinde yer almadığından akciğer kaynaklı olgular daha az sıklıkta yer almıştır.

Yine Amerika ulusal kanser verilerinde gastrointestinal sistemden kaynaklanan nöroendokrin tümörler en sık ince barsak (%31), rektum (%26), pankreas (%12) ve mide (%9) kaynaklıdır ⁵. Çin’de ise pankreas kaynaklı olanlar gastrointestinal nöroendokrin tümörlerin % 32’sini oluşturmaktadır ⁶. Uzak Doğu’da ise rektum kaynaklı olgular en sık grubu oluşturmaktadır ⁷. Bizim çalışmamızda olguların %30’u pankreastan kaynaklanan nöroendokrin tümörlerdir. Bunu % 19 ile mide, %13 oranı ile ince barsak kaynaklı olgular takip etmektedir. Ancak ince barsak kaynaklı olgu oranının az olmasının sebebi bu olguların primeri bilinmeyen grup içinde yer almasından da kaynaklanabilir. İnce barsak kaynaklı tümörlerin primerleri gastroduedonoskopi ve kolonoskopik yöntemlerle ulaşılamayan bir bölge olduğu için çoğu kez gizli kalabilir. Şimdiye kadar belirgin bir çevresel risk faktörü bildirilmemesine rağmen nöroendokrin tümörlerdeki bu primer bölge farklılıkları beslenme alışkanlıklarından kaynaklanabilir ⁸.

Nöroendokrin tümörlü olguların onda birinde primer odak tespit edilemeyebilir ^5,9. Bizim çalışmamızda da primeri bilinmeyen nöroendokrin tümör oranı tüm olguların %13’ünü oluşturmaktadır. Bu olgular çoğunlukla primeri bilinmeyen karaciğer metastazı şeklinde başvurmuşlardı. Bu olguların primerlerinin jejenumileum gibi endoskopik olarak ulaşılamayan bölgelerden kaynaklanma olasılığı yüksektir. Yine bu bölgelerden kaynaklanan primer tümör boyutlarının küçük oluşu nedeniyle rutin bilgisayarlı tomografiler ile saptanmasıda zordur.

Ölüm oranları en çok primeri belli olmayan grupta görülmekteydi. Bunun sebepleri arasında primeri araştırırken tedaviye geç başlanması, tanı anında hastaların metastatik aşamada olma ihtimalinin yüksek olması ve primer bölgenin lokal tedavisinin yapılmamış olması gibi birçok neden sayılabilir. Ölüm oranları olarak ikinci sırada mide kaynaklı nöroendokrin tümörler yer almaktaydı. Az diferansiye tümörlerin büyük çoğunluğu bu iki grupta yer almaktadır. Önceki çalışmalarda benzer bulgular gözlenmiştir ¹⁰. Az diferansiye tümörlerin tanı anında metastatik olma ihtimalinin daha fazla olması; daha saldırgan tümörler olması nedeniyle sağkalım sürelerinin daha kısa olması beklenmektedir ve bu yönüyle çalışmamız literatür ile uyumludur ¹¹. Ayrıca az diferansiye tümörlü olguların yaş ortalaması daha yüksekti ve bu durumda mortalite ile yakından ilişkilidir.

Çalışmamızda literatürle uyumsuz olarak ise kromogranin A seviyeleri açısından metastatik olan ve olmayan gruplar arasında anlamlı derece fark çıkmamıştır. Bu da hasta sayısının azlığından ve kromogronin A ölçümlerinin farklı laboratuarlarda çalışılmış olmasından kaynaklanmış olabilir ¹². Ancak çalışmamızda metastatik hastalık varlığında CEA düzeyleri daha yüksek saptanmış olup literatürü incelediğimiz zaman bu belirteçin tüm nöroendokrin tümörlerden daha çok bunların bir alt tipi olan tiroid medüller kanseri için kullanılan bir tümör belirteçi olarak kullanıldığını görmekteyiz ¹³. Diğer nöroendokrin tümörlerde bu belirtecin yükselmesi literatürde daha çok olgu sunumları ¹⁴ veya az sayıdaki olgu serileri ¹⁵ şeklinde yer almaktadır.

Çalışmamızda NSE düzeyleri diferansiasyon ile ilişkili bulunmuş olup önceki yapılmış çalışmalarda da hem NSE düzeyi hem de kromogranin A düzeyi diferansiasyon ile ilişkili bulunmuştur ¹⁶. Çalışmamızda kromogranin A düzeylerinin diferansiasyon ile ilişkili bulunmaması literatürdeki çalışmada yapılan sadece pankreas orjinli değil diğer bölgelerden kaynaklı nöroendokrin tümörlü olgularında çalışmaya dahil edilmesiyle ilişkili olabilir.

Yine genel sağkalım üzerine kromogranin A, CEA, NSE, 5-HİAA seviyelerinin yüksek olmasının etkisi olmadığını gözükmekte ki bunun sebebinin bu belirteçlerin değerlendirildiği olgu sayısının az olması ile açıklanabilir. Bu konuda daha fazla sayıda olguda yapılan çalışmalarda bu belirteçlerin prognostik önemi olduğu gösterilmiştir ¹⁶.

Hastaların çoğunluğunun karın ağrısı şikayeti ile başvurmasındaki sebep muhtemelen primer yerleşim yerinin daha çok pankreas ve mide olmasından kaynaklanıyor olabilir (Tablo 2). Bunların dışında özellikle metastatik hastalıkta en sık metastaz yeri karaciğer olduğu için karın ağrısı olabileceği akılda tutulmalıdır. Ancak bütün bunların dışında primer yerleşim yerindeki veya metastaz bölgesindeki lokal kitle etkisinden bağımsız olarak nöroendokrin tümörler hormon salgılayarak da semptom ve belirti verebilirler. Bu durum sadece nöroendokrin tümörler için geçerli değildir, diğer malignitelerde de para-neoplastik olarak mümkündür ancak nöroendokrin tümörlerin hormon salgılama potansiyellerinin daha fazla olduğu akılda tutulmalıdır ^17,18,19. Ayrıca bu tümörlerin salgıladığı hormonların prognoz üzerine de etkisi bulunmaktadır ²⁰. Çünkü salgılanan hormonlara bağlı olarak oluşan semptom ve belirtiler tümörün erken evrede yakalanmasıyla ve iyi diferansiye olmasıyla genellikle daha iyi bir prognoz sağlamaktadır ²⁰.

Çalışmanın kısıtlılıkları tümör belirteçleri bakılan hasta sayısının az olması nedeniyle belirteçlerin mortalite ve sağkalım üzerine etkilerinin net değerlendirilemedi. Günümüzde obezite faktörünün de bu tümörlerde diferansiasyon ve prognozda önemli bir rolü olduğu gösterilmiş olmakla birlikte çalışmamızda bu yönden bir değerlendirilme yapılmamıştır ²¹. Ayrıca Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2010 yılından itibaren gastroenteropankreatik nöroendokrin tümör diferansiasyon derecesini iyi diferansiye grubu ikiye bölerek grade 1- 2-3 olarak toplam 3 sınıfa ayırmıştır ²². Biz 2010 yılından önceki hastaları da aldığımız için ve gastroenteropankreatik dışı nöroendokrin tümörleride çalışmaya aldığımız için 2 dereceli diferansiasyon kullandık. Ancak geriye yönelik olarak patolojiler incelenip yeni sınıflama sistemine göre verilerin tekrar değerlendirilmesi durumunda daha güncel sonuçlar elde edilebilir ve bu veriler ışığında diferansiasyon derecelerinin sağkalım üzerine etkileri daha net değerlendirilebilir.

Ayrıca çalışmamızda bu tömörlerin hormon salgılama durumları da değerlendirilmemiştir. Çalışmaya nöroendokrin tümörlerin bir alt tipi olan tiroid medüller kanserli hastalar dahil edilmemiştir. Bu olgularında dahil edildiği bir grupta sendromlara eşlik eden nöroendokrin tümörlerle sporadik tümörlerin karşılaştırılması yapıldığında prognozları açısından daha iyi bir fikir elde edilebilir. Bizim olgu serimiz sadece tek bir onkoloji merkezine refere edilmiş olguları kapsadığı için ülkemizin genel epidemiyolojik özelliklerini ve dağılımını tam olarak yansıtmayabilir.

Nöroendokrin tümörlerin insidansındaki artışın bir kısmı aslında belki de son yıllarda bu tümörlerin tanısında farkındalığın artması ile olmuştur. Bu tümörlerin kaynaklandıkları organ, diferansiasyon derecesi, tanı anındaki evrelerine göre çok farklı klinik seyre sahip olabildiği bizim tek merkezli olgu serimizde de görülmüştür. Çalışmamızda ileri yaş, az diferensiasyon, tanı anında metastaz varlığı ve NSE düzeylerinin yüksek olması mortalite ile ilişkili bulunurken genel sağkalım üzerinde diferansiasyon derecesi önemli bir prognostik faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu faktörlerin belirlenmesi ve önemi konusunda daha geniş hasta sayılarının olduğu ileriye yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır. Ayrıca her 10 hastadan birinde primer tümör odağının saptanamaması da bu tümörlerin tanısında yeni yöntemlere ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.

1) Spigel DR, Hainsworth JD and Greco FA. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 2009; 36: 52-9.

2) Guilmette JM and Nosé V. Neoplasms of the neuroendocrine pancreas: An update in the classification, definition, and molecular genetic advances. Adv Anat Pathol 2019; 26: 13-30.

3) Basuroy R, Bouvier C, Ramage JK, Sissons M, Srirajaskanthan R. Delays and routes to diagnosis of neuroendocrine tumours. BMC Cancer 2018; 18: 1122.

4) Dasari A, Shen C, Halperin D et al. Trends in the ıncidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the united states. JAMA Oncol 2017; 3: 1335-42.

5) Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72.

6) Fan JH, Zhang YQ, Shi SS et al. A nation-wide retrospective epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms in china. Oncotarget 2017; 8: 71699-708.

7) Tsai HJ, Wu CC, Tsai CR, Lin SF, Chen LT, Chang JS. The epidemiology of neuroendocrine tumors in Taiwan: a nation-wide cancer registrybased study. PLoS One 2013; 8: e62487.

8) Altieri B, Barrea L, Modica R et al. Nutrition and neuroendocrine tumors: An update of the literature. Rev Endocr Metab Disord 2018; 19: 159-67.

9) Pavel M, Toole DO, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines Update For The Management Of Distant Metastatic Disease Of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 2016; 103: 172-85.

10) Polish A, Vergo M and Agulnik M. Management of neuroendocrine tumors of unknown origin. J Natl Compr Canc Netw 2011; 9: 1397-402.

11) Coriat R, Walter T, Terris B, Couvelard A and Ruszniewski P. Gastroenteropancreatic Well- Differentiated grade 3 neuroendocrine tumors: Review and position statement. Oncologist 2016; 21: 1191-9.

12) Lyubimova NV, Churikova TK and Kushlinskii NE. Chromogranin as a biochemical marker of neuroendocrine tumors. Bull Exp Biol Med 2016; 160: 702-4.

13) Viola D and Elisei R. Management of medullary thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 2019; 48: 285-301.

14) Fukuchi N, Ebisui C, Minoji T et al. A case of a duodenal GIST observed as a non-functional pancreatic neuroendocrine tumor. Gan To Kagaku Ryoho 2019; 46: 589-91.

15) Zhuge X, Guo C, Chen Y et al. The Levels of tumor markers in pancreatic neuroendocrine carcinoma and their values in differentiation between pancreatic neuroendocrine carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas 2018; 47: 1290-5.

16) Lv Y, Han X, Zhang C et al. Combined test of serum CgA and NSE improved the power of prognosis prediction of NF-pNETs. Endocr Connect 2018; 7: 169-78.

17) Gluckman CR and Metz DC. Gastric Neuroendocrine tumors (Carcinoids). Curr Gastroenterol Rep 2019; 21: 13.

18) Scott AT and Howe JR. Evaluation and Management of neuroendocrine tumors of the pancreas. Surg Clin North Am 2019; 99: 793-814.

19) Cives M and Strosberg JR. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin 2018; 68: 471-87.

20) Zandee WT, Kamp K, Adrichem RC, Feelders A and Herder WW. Effect of hormone secretory syndromes on neuroendocrine tumor prognosis. Endocr Related Cancer 2017; 24: 261-74.

21) Santos AP, Santos AC, Castro C et al. Visceral obesity and metabolic syndrome are associated with well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancers 2018; 10: 293

22) Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH et al. Neuroendocrine tumors of the GI tract WHO classification of tumors of digestive system. Lyon: WHO Press 2010.