GnRH analogları dünya çapında santral erken puberte için standart tedavi yöntemidir. Uygulama yolları intramüsküler, subkutan, nazal sprey ve cilt altı implant şeklindedir. Uzun etkili depo formları hasta uyumu nedeni ile daha çok tercih edilmektedir. Depo formları ayda bir veya üç ayda bir intramüsküler enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır
2. Enjeksiyon her defasında farklı bir yere uygulanmalıdır. Löprolid asetat (Lucrin Depot®) ülkemizde tedavide sıklıkla kullanılan GnRH analoglarından biridir. Tedavi için önerilen doz aylık 3,75 mg olup, intramüsküler veya subkutan olarak uygulanabilmektedir
13. Olgumuzda da Löprolid asetat tedavisi 28 günde bir 3,75 mg intramüsküler olarak verilmiştir.
GnRH analogları, genellikle iyi tolere edilmektedir, bu preparatları kullanan hastaların%10-15'inde lokal reaksiyonlar bildirilmiştir. Baş ağrısı veya sıcak basması gibi sistemik yakınmalar nadiren görülmekle beraber genellikle kısa sürelidir ve tedaviyi etkilememektedir 3. Nadir olmakla birlikte anafilaksi olguları bildirilmiştir (14, 15). Literatürde ülkemizden 3 yıllık bir süre boyunca GnRH analog tedavisi alan büyük bir hasta grubunun %3,8'inde ürtiker, anjioödem, alerjik konjuktivit ve yaygın kaşıntı gibi sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonları ile karşılaşıldığı bildirilmiştir 16. Bir başka çalışmada ise 7 yıllık süre boyunca GnRH analog tedavisi alan 1010 hasta değerlendirilmiş ve 7 hastada (%0,69) steril abse, kusma, ürtiker gibi yan etkiler bildirilmiştir 17. Olgumuzda da enjeksiyondan sonra göz çevresinde anjioödem gelişmiş olup, sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak değerlendirilmiştir.
GnRH analogları ile gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarının süresi enjeksiyondan sonra dakikalar ile günler arasında değişebilmektedir. Ürtiker-anjioödem, rinit, konjunktivit, bronkospazm ve anafilaksi gibi reaksiyonların çoğundan IgE aracılı mekanizmalar sorumludur. İlaca bağlı IgE aracılı erken tip reaksiyonlar, ilacın ilk dozunu takiben genellikle ilk 1 saatte ortaya çıkmaktadır. Bu durum nadiren birkaç saate kadar (6 saati geçmeyecek şekilde) gecikebilmektedir. Hastamızda ilaç uygulandıktan sonra göz çevresinde oluşan anjioödem IgE aracılı bir reaksiyon olabileceğini düşündürmektedir. Ancak reaksiyon enjeksiyondan 12 saat sonra meydana gelmiştir. İlacın ardışık iki dozundan sonra aynı reaksiyonun benzer zamanda meydana gelmesi reaksiyondan ilacın sorumlu olduğunu desteklemektedir. Daha önce literatürde enjeksiyondan 6-8 saat sonrasında görülebilen anafilaksi vakaları bildirilmiştir 18,19. Ayrıca Goserelin asetat ciltaltı implantı uygulanması sonrası tekrarlayan anafilaksi epizodları yaşayan ve implant cerrahi olarak çıkarıldıktan sonra anafilaktik semptomları 4 gün boyunca devam eden bir olgu bildirilmiştir 20. Gecikmiş semptomlar, ilacın yavaş salınması ile açıklanabilir. Reaksiyon ilk enjeksiyondan sonra görülebileceği gibi, daha önce sorun olmayıp 25.enjeksiyonda reaksiyon görülen vakalar bildirilmiştir 16. Hastamıza ilk 6 doz sorunsuz yapılmış olup reaksiyon tedavinin 7. ve 8. dozunda meydana gelmişti.
GnRH analogları ile tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu olması durumunda tanıya yönelik testleri içeren spesifik bir protokol bulunmamaktadır. Yaklaşım diğer ilaç alerjilerinde olduğu gibi şüpheli ilaç ile öncelikle epidermal prik testi uygulanması, negatif olması halinde provakasyon öncesi intradermal testin yapılması şeklinde olmalıdır. Olgumuzda da Löprolid asetat ile epidermal test uygulanmış, negatif saptanması üzerine intradermal test yapılarak pozitif saptanmıştır.
Sık kullanılan ajanlardan hem triptorelin asetat hem löprolid asetatın tip I aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilen histamin salgılama aktivitesi olabilir 21. Ayrıca GnRH analoglarının yapısal homolojisi ve potansiyel çapraz reaktivite nedeniyle hastalar nadiren de olsa birden fazla GnRH analoğuna karşı alerjik reaksiyonlarla karşılaşabilirler 16,22. Hastamız löprolid asetat ile reaksiyon gösterirken triptorelin asetat ile ilk enjeksiyonlarında herhangi bir sorun yaşamadı. Alternatif GnRH analoğu ile ilk enjeksiyonlarda sorun olmayıp ilerleyen enjeksiyonlarda reaksiyon gösteren olgular bulunmaktadır 16.
İlacın etken maddesine ek olarak, katkı maddeleri ve stabilize edici ajanlar da aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olabilmektedir 23. Hastamızın reaksiyon yaşadığı preparatın içerisinde yardımcı madde olarak jelatin, polilaktik asit-koglikolik asit (PLGA) ve mannitol bulunmaktadır. Bu nedenle preparatın içeriğinde bulunan jelatin ve uygulama sırasında reaksiyona neden olabilecek lateks ile deri testleri yapılmış ve her ikisi de negatif saptanmıştır.
GnRH analog enjeksiyonları yalnızca hastane ortamlarında uygulanmalıdır. Sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonlarında GnRH analog tedavisinin devamı gerekiyorsa, öncesinde deri prik testi ve intradermal test yapılarak mümkünse alternatif GnRH analoğuna geçilmelidir. Prik testi ve intradermal test yapılamıyorsa olası ciddi reaksiyonlara müdahale etmek için donanımlı bir merkezde, tıbbi gözetim altında enjeksiyonlar yapılmalıdır. Alternatif bir GnRH analoğunun olmaması durumunda, mevcut ilaçlarla yapılan deri testleri negatif saptanırsa, antihistaminikler ve/veya kortikosteroidlerle premedikasyonun ardından sıkı tıbbi gözetim altında tedavi uygulanmalıdır 16. Aşırı duyarlılık reaksiyonuna neden olan GnRH analoğunun kullanılması zorunlu ise ve alternatif tedavi seçenekleri mevcut değilse desensitizasyon protokolleri kullanılabilir 24.
Sonuç olarak GnRH analogları ile alerjik reaksiyonların tekrarlayan dozlarda gelişebileceği ve ilacın yavaş salınımlı formu nedeni ile ürtiker, anjioödem gibi tip I reaksiyonların beklenenden daha geç ortaya çıkabileceği bilinmeli ve hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir.
)