Halen dünya genelinde 150 milyon insanın diyabetten etkilendiği ve bu sayının 2010 yılında 215 milyona, 2025 yılında 300 milyona ulaşabileceği, Dünya genelinde diyabet prevelansının erişkin populasyonda %5,4 ve bunların da %75 ‘inin gelişmekte olan ülkelerde olacağı tahmin edilmektedir
18. Hastaların yaklaşık yarısına tanı konulamadığı da düşünülürse rakamların korkutucu boyutu ortaya çıkmaktadır. Tip 2 DM ‘de metabolik anormallikleri düzeltmek insülin sekresyonunu artırmak ve/veya insülin direncini azaltmak ile sağlanır. TZD ise insülin duyarlılığını artıran etkinliğini kanıtlamış bir antidiabetikdir
19. Klinik çalışmalarla TZD ile tedavi edilen tip 2 DM ‘lu hastaların kilo aldığı gösterilmiştir. Bununla birlikte kilo almaya rağmen glisemik kontrolün sağlandığı ve pozitif ilişkili olarak HbA1c düzeyinin azaldığı rapor edilmiştir
5. TZD tedavisini takiben lipit metabolizmasında veya yağ dağılımında değişiklikler olabilir. RSG tip 2 DM hastalarında artmış kardiovasküler hastalık riskini ortadan kaldırabilecek bir çok farmakodinamik etkiye sahiptir
20-23. Tedavi öncesine göre LDL kolesteroldeki artışa rağmen insülin direnci de, LDL kolesterol de daha sonra azalmaktadır. Ateroprotektif HDL kolesterol düzeyi ise artmaktadır. TG düzeylerinde ise sıklıkla klinik açıdan anlamlı olamayan değişiklikler kaydedilmektedir. RSG ile toplam vücut ağırlığı artsa da artışlar visseral değil subkutan yağ depolarında olmaktadır, karaciğer yağı ise azalmaktadır
20- 23. Bizim çalışma grubumuzda total kolesterol, TG, LDL ve VLDL kolesterol düzeylerinde istatistiksel anlamı olmayan artışlar oldu. Bununla birlikte HDL kolesterol düzeylerinde de istatistiksel anlamı olmayan artış meydana geldi.
Hcy; metiyoninin metaboliti olan sülfürlü bir aminoasittir. İlk olarak yetmişli yıllarda hiperhomosisteinürililerde prematür AS ve tromboemboli varlığının gösterilmesi üzerine yoğunlaşan vaka kontrollü çalışmalarda hiperhomosisteineminin koroner, serebral ve periferik vasküler hastalıklar için bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir 24,25. Sağlıklı kişilerde normal hcy 5-15 µmol/L düzeyinde olup plazma hcy ‘de 5 µmol/L’lik artış koroner arter hastalık riskini 1,6 ile 1,8 kat artırmaktadır 13,24,25. Hcy ‘nin AS ve tromboemboli riskini arttırdığı ortaya konmuş olmakla beraber mekanizması net olarak açıklanamamıştır. AS başlangıcında endotel hasarı kritik rol üstlenir, hcy direk olarak endotelyal hücreye hasar verdiği gibi endotelyal antikoagulan özelliği prokoagulan özelliğe çevirir beraberinde vasküler düz kas hücresinde proliferasyona yol açar.
Hiperhomosisteinemi ve DM kardiovasküler hastalıklar için birer bağımsız risk faktörleridir. Hoogeveen ve arkadaşları yaptıkları çalışmada hcy düzeyinde her 5 µmol/L’lik artış ile kardiovasküler hastalık riskini normal bireylerde 1,38 kat, glukoz intoleransı olanlarda 1,55 kat ve diyabetik olgularda 2,33 kat arttığını ortaya koymuşlardır 26. Drzewoski ve arkadaşlarını yaptığı çalışmada kötü kontrollü tip 2 DM ’li olgularda iyi kontrollü tip 2 DM ’li olgulara ve normal bireylere göre anlamlı yüksek bulmuşlar ve tip 2 DM olgularda AKŞ ve HbA1c ile hcy arasında doğru, plazma insülin düzeyi ile ters ilişki olduğunu bildirmişlerdir 27.
Uzun süreli metformin alan tip 2 DM ’li olgularda vitamin B12 ve folik asit düzeyinin azaldığı ve buna bağlı hiperhomosisteinemi geliştiği bildirilmiş olmasına rağmen Hoogeveen ve arkadaşları yapmış oldukları çalışma sonucunda metformin tedavisinin kan hcy düzeyine etkisinin olmadığını bildirmişlerdir 25. Bizim çalışmaya aldığımız olgular hcy düzeyinde azalma ile beraber 12 haftalık tedavi süresince metformin kullanmaya devam ettiler.
Derosa ve arkadaşları tip 2 DM olgularda glimeprid ve repaglinid ile kan şekeri regülasyonu sağlandığında hcy düzeyinin anlamlı azaldığını bildirmişlerdir 28. Bizim sonuçlarda başlangıçta hcy düzeyleri normal kabul edilebilir sınırlar içindeydi ancak mevcut tedaviye üç aylık RSG tedavisi ilave edildiğinde hcy düzeyinde anlamlı gerileme olduğu gözlendi.
Leptin yağ doku hücreleri tarafından üretilen 16 kilo dalton moleküler ağırlıklı bir proteindir 29. Tek zincirli bir polipeptid olan leptinin N terminal bölgesi biyolojik aktiviteden ve reseptöre bağlanmadan sorumludur. Leptin reseptörleri en fazla hipotalamusta olmak üzere pankreas, böbrek ve akciğerde, kısa formları karaciğer ve intestinal sistemi içine alan pek çok dokuda bulunur 30. Leptin diürnal bir ritimle salınır gece yarısı ve sabah erken saatlerde en yüksek; öğle saatlerinde en düşük konsantrasyona sahiptir 30. Leptin enerji balansına oldukça duyarlıdır; diyet ve fizik aktivite leptin konsantrasyonunu etkilemektedir 31.
İnvitro olarak insülinin yağ doku hücrelerinden leptin salınımını artırdığı ortaya konmuş 32 ve bu klinik çalışmalarla desteklenmiştir. İnsülinin Leptin üzerine etkisi açıktır, ancak leptinin insülin üzerine etkisi açık olmamakla beraber Cohen ve arkadaşları leptinin insülin reseptör substrat 1 aktivitesini dolayısıyla insülinin metabolik etkileririni artırdığını, obezite ilişkili DM riskini azalttığını bildirmişleridir 32. Leptin glukozun periferal dokulara uptakeni artırır 32, leptin düzeyi azaldığında periferal dokularda glukoz kullanımı azaldığı için insülin direncini indükleyebilir. Leptin insülin duyarlılığı ile ters ilişkilidir, insülin duyarlandırıcı ilaç olan RSG leptinin düzeyini etkileyebilir. Leptin insülin sekresyonuna ve aktivasyonuna direk olarak etkilemesi nedeniyle sadece obezite ile değil tip 2 DM gibi diğer metabolik hastalıklarla da ilişkilidir. Amerikan Pima yerlilerinde yaş, cinsiyet ve VKİ ‘ndeki farklar ortadan kaldırıldıktan sonra diyabetiklerde non-diyabetiklere göre düşük leptin düzeyi gösterilmiştir 31,33.
Maruyama ve arkadaşları Japon tip 2 DM ‘li olgularda Troglitason tedavisi sonrası serum leptin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı olmasa da bir artış olduğunu bildirmişlerdir 19. Nolan ve arkadaşları 34 diyabetik olgularda Troglitason tedavisi sonrası serum leptin düzeylerinde anlamlı değişiklik olmadığını bildirmelerine rağmen, Zhang ve arkadaşları 35 zucker ratlarda Troglitason tedavisi sonrası leptin mRNA düzeylerinin anlamlı şekilde azaldığını bildirmişlerdir. Halle ve arkadaşları 36 kalorisi kısıtlanmış diyet ve eksersiz ile serum leptin düzeyinin tip 2 DM ‘li bireylerde azaldığını ve sadece kilo kaybı ile ilişkili olmadığını ortaya koymuşlardır. Williams ve arkadaşları 37 sülfonüre tedavisi sonrası serum leptin düzeyinin arttığını bildirmişlerdir.
Bizim çalışmamızda alınan olgular uzunca yıllardır DM tanısı almış, tedavide metformin kullanan ve kan şekeri yeteri kadar regüle olmamış olgulardı. Hiperinsülinemi durumları ve obezite de leptin düzeyi yüksek saptanmasına rağmen kötü regüle diyabetik olgularda leptin düzeyi azalmaktadır. Bizim sonuçlarımızda litaretüre uygun olarak leptin düzeyi başlangıçta açlık kan şekeri ve HbA1c ile ters orantılı olarak düşük saptandı. RSG tedavisi sonrası diğer TZD ile yapılan klinik çalışmalardan farklı olarak leptin düzeyinin anlamlı olarak artmakla beraber normal sınırların üzerine çıkmadığı gözlendi.
Sonuç olarak; Metformin ile kan şekerleri kontrol altına alınamayan olgularda RSG kombinasyonu AKŞ, TKŞ ve HbA1c düzeylerini anlamlı ölçüde düşürmekte, hcy ve leptin üzerine olumlu etkiler sağlamaktadır.
)
)
)