Böbrek kan akımındaki azalma veya kesilme ve sonradan oluşan reperfüzyon ile birlikte çeşitli derecelerde doku hasarı oluşturmaktadır
3,4. Böbrek İ/R hasarında, iskemi sonrası böbrek fonksiyon bozukluklarında SOR en önemli rolü oynamaktadır
3,4. Ayrıca reperfüzyonu takiben SOR’da hızla yükselme olduğu ve bunun sonucu olarak lipit peroksidasyon düzeyinde artış olduğu bildirilmektedir
5,23. Hücreler oksidatif hasarı önleyen ya da kısmen azaltan mekanizmalara sahiptir. Doku hasarının tetiklemesi ile gelişen biyokimyasal olaylarda antioksidan sistem yetersiz kalmaktadır. İskemik dokuda oksidanlara bağlı olarak iskemi süresince glutatyon miktarının azaldığı ve SOD, CAT ve GPx gibi enzimlerin inaktivasyonunun hızlandığı ve buna bağlı olarak hücrelerin reperfüzyon sırasında hızla oluşan oksijen radikallerinin etkisine daha duyarlı hale geldiği rapor edilmektedir
3. İskemi/reperfüzyon hasarının geriye dönebilmesi, böbrek tübüler hücrelerinin nefron boyunca hasarlı epitel hücrelerinin yerini alma ve yenilenme yeteneğine bağlıdır
3-5.
Çalışmamızda; 60 dk iskemi ve 24 saat reperfüzyon uygulayarak oluşturduğumuz modelde, İ/R grubunda; böbrek glomerüler fonksiyon bozukluğunun bir göstergesi olan plazma üre ve kreatinin seviyelerinin anlamlı düzeyde arttığı, serbest radikallerin neden olduğu hasarın bir göstergesi olan lipit peroksidasyonun son ürünü MDA seviyesinin hem böbreklerde hem de plazmada anlamlı düzeyde arttığı, glutatyon düzeyinin ise azaldığı gözlendi. Böbrek antioksidan enzim aktivitelerinde anlamlı düzeyde azalma ve histopatolojik olarak nekroz ve kast bulgularında artma gözlendi. Dobashi ve ark. 6 sol böbrekte iskemi (30, 60, 90 dk) ve reperfüzyonu (2, 24, 72, 120 saat) farklı sürelerde yaptıkları çalışmada; 60 dk iskemi 24 saat reperfüzyon uyguladıkları grupta, SOD, CAT ve GPx aktivitelerinde anlamlı azalma ve lipit peroksidasyon düzeyinde artma olduğu bildirilmiştir. Ayrıca böbreklerde iskemi ve reperfüzyonun farklı sürelerinde yapıldığı çalışmalarda; glutatyon düzeyinin azaldığı, lipit peroksidasyon ve plazma üre ve kreatinin düzeylerinin arttığı bildirilmiştir. Bulgularımız daha önce yapılan çalışmaların sonuçları ile uyumluluk göstermektedir 1,6,9,15,16,24.
NAC’ın farklı doz, verilme zamanı ve verilme sürelerinde; birçok deneysel böbrek yetmezliği modelinde koruyucu rol oynadığı bildirilmektedir 1,8,9,11-16. Çalışmamızda NAC uygulamasının plazma üre ve kreatinin düzeylerinde anlamlı olmayan bir azalmaya ve böbrek antioksidan enzim aktivitelerinde anlamlı değişiklik olmamasına rağmen; plazma ve böbreklerde MDA düzeyinde de azalmaya yol açtığı saptandı. Ayrıca GSH düzeyinin ise arttığı ve histopatolojik olarak nekroz ve kast bulgularının azaldığı gözlendi. NAC verilerek farklı iskemi ve reperfüzyon süreleri uygulanan çalışmalarda 1,8,9,15,16,25, SOD, CAT ve GPx enzim aktiviteleri üzerinde etkisinin daha önce incelenmediğini saptadık ve bilgilerimize göre ilk defa bu çalışmamızda böbrek İ/R hasarında NAC’ın antioksidan enzim aktiviteleri üzerindeki etkileri araştırıldı.
Glutatyon, oksidatif hasara karşı hücre savunmasında önemli role sahiptir. GSH’nin, hidrojen peroksit (H2O2), hidroksil (OH), süperoksit (O2), alkoksil (RO) radikalleri ile direkt olarak etkileşime girerek hücreyi serbest radikallere karşı koruduğu bildirilmektedir 7. GSH redükte ve okside olmak üzere iki şekilde bulunur. GSH’nin redükte formu oksidatif hasara karşı korumada çok önemli rol oynar. Oksidan aracılı doku hasarı okside GSH (GSSG) miktarında artmayla sonuçlanabilir ve GSH/GSSG oranı değişebilir 7. Bazı deneysel böbrek yetmezliği modellerinde redükte GSH’nin azaldığı ve okside GSH’nin arttığı bildirilmektedir 26. Önceki çalışmalar iskemi sonrası reperfüzyon döneminde böbreklerde glutatyon düzeyinin azaldığı ve İ/R süresince bu azalmanın muhtemelen yoğun oksidatif stres yüzünden olduğu bildirilmektedir 27. Bu çalışmamızda İ/R grubundaki düşük GSH düzeyinin NAC uygulaması ile artması önceki çalışmalarla uyumluluk göstermektedir 8,9,15. Direkt SOR süpürücü ve indirekt antioksidan olan GSH’nin düzeyinin artması reperfüzyon hasarına karşı koruyucu etkinin görülmesinde başrolü oynamış olabilir. Bulgularımızda NAC’ın MDA düzeyi üzerindeki azaltıcı etkisi daha önce yapılan çalışmaların sonuçları ile uyumludur 9,14,28. NAC’ın bu etkisinin, SOR’a karşı direkt süpürücü etkisine ve bir sülfidril grubu kaynağı olmasına bağlı olabilir 28.
Çalışmamızda histopatolojik olarak İ/R grubunda artan nekroz ve tübül içi kast birikiminin NAC uygulaması ile azaldığı görüldü. Bu bulgularımız daha önce deneysel böbrek yetmezliği modellerinde görülen, NAC’ın iyileştirici etkisiyle benzerlik göstermektedir 8,11,14,16.
N-asetilsisteinin antioksidan enzim aktiviteleri üzerinde etkisinin olmaması yarı ömrünün kısa olmasına veya çalışmamızda reperfüzyon süresinin uzun olmasına bağlı olabilir 10. Bu nedenle; farklı iskemi ve reperfüzyon sürelerinde NAC’ın dozu, veriliş yolu, verilme zamanı ve verilme sürelerinde yapılacak düzenlemeler ile daha kapsamlı çalışmalar yapılarak, antioksidan enzim aktiviteleri üzerindeki etkisinin ayrıntılı olarak araştırılması gerektiğini düşünmekteyiz.
Uyguladığımız deney prosedüründe NAC’ın lipit peroksidasyonunun bir indikatörü olan MDA düzeyini ve böbrek doku hasarını azaltması, GSH düzeyini arttırması bu modelde NAC’nin yararlı etkilerinin olabileceğini akla getirmektedir. Sonuç olarak çalışmamızda elde ettiğimiz bulgular; böbrek İ/R hasarında oksidatif stresin önemli rol oynadığı ve buna karşı NAC uygulamasının bu hasara karşı yararlı olabileceğini düşündürmektedir.
)
)
)
)
)