Gereç ve Yöntem: Suşların kinolonlara karşı duyarlılıkları disk difüzyon yöntemi ile araştırılmıştır.

Bulgular: Staphylococcus aureus suşlarında metisilin direnç oranı %49 olarak saptanırken; siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin ve moksifloksasin duyarlılıkları sırasıyla %52, %55, %56 ve %60 olarak bulunmuştur. Çalışılan ajanların etkinliklerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir (p=0.211, 0.123, 0.169, 0.075).

Sonuç: Staphyococcus aureus suşlarına karşı çalışılan kinolon grubu antibiyotiklerin etkinlikleri orta düzeyde saptanmıştır. Yeni jenerasyon kinolonların, yaygın beta-laktam ve beta-laktam dışı antibiyotik direnci izlenen metisilin dirençli suşlar yerine, özellikle metisilin duyarlı suşların yol açtığı hayatı tehdit etmeyen infeksiyonlarda kullanılmaları daha uygun olacaktır. ©2006, Fırat Üniversitesi, Tıp Fakültesi

S. aureus, değişik antibiyotiklere karşı farklı yollardan dirençli hale gelebilir. Genetik olarak çok yönlü olmaları, bu direncin altyapısının oluşumunda önemli rol oynar ⁴. Yüksek antibiyotik direnci, tedavi başarısını azaltırken, hastaların mortalite, morbidite ve hastanede yatış sürelerinin artışına neden olmaktadır ^5,6. S. aureus’un dışında, son yıllarda, koagülaz negatif stafilokokların da özellikle hastanede yatan hastalar için ciddi patojenler haline geldiği vurgulanmaktadır ⁷.

Bin dokuz yüz seksenli yıllarda, siprofloksasin ilk kullanıma girdiğinde neredeyse tüm S. aureus suşları bu ilaca karşı duyarlı bulunmuşken, günümüzde bu duyarlılık, kullanıma bağlı olarak azalmıştır ^8,9. Bazı dış kaynaklı surveyans çalışmalarında, stafilokokların kinolon direncinin son birkaç yıl içinde olağan üstü hızlı bir şekilde arttığı bildirilmiştir ^10,11. Bununla birlikte, yeni geliştirilen bazı kinolon türevleri ile bu direnç sorunu aşılmaya çalışılmaktadır. Bunlardan biri Gram-olumlu bakterilere karşı etkinliği yükseltilmiş olan moksifloksasindir. Özellikle solunum yolu patojenlerine karşı geliştirilen moksifloksasinin, S. aureus suşlarına karşı olan etkinliği hakkında yeterli sayıda yurt içi ve yurt dışı çalışma bulunmamaktadır.

Bu çalışmada, çeşitli klinik örneklerden izole edilen S. aureus suşlarının siprofloksasin, ofloksasin, lovofloksasin ve Türkiye ilaç sektörüne yeni sunulmuş olan moxifloksasine karşı olan in vitro duyarlılıkları belirlenerek, metisilin direncine göre bu kinolonların etkinliklerindeki değişimin araştırılması ve sonuçların karşılaştırılması amaçlanmıştır.

Klinik örneklerden %5 koyun kanlı agara yapılan ekimler, 35 ºC’ de 18-24 saatlik inkübasyona alındı. Üreyen Gram-olumlu koklardan katalaz ve koagülaz pozitif olanlar, üreme ve koloni özellikleri, klasik bakteriyolojik yöntemler ve API ID 32 Staph (Bio-Mérieux /Fransa) kitleri kullanılarak S. aureus olarak tanımlandı.

Suşların metisilin ve kinolon duyarlılıkları NCCLS ¹² önerileri doğrultusunda Mueller-Hinton Agar’da oksasilin (1µg), siprofloksasin (5µg), ofloksasin (5µg), levofloksasin (5µg), moxifloksasin (1µg) diskleri (Oxoid / İngiltere) kullanılarak disk difüzyon yöntemi ile araştırıldı. Moksifloksasin duyarlılığı BSAC (13) kriterleri uyarınca yorumlandı. Testler sonunda bakteriler; duyarlı ve dirençli olarak iki grup olarak ayrıldı.

İstatistiksel çalışma, Mintab Paket programında, chi kare tekniği ile yapılmıştır.

Çalışılan S. aureus suşlarının kinolon duyarlılıkları ve metisilin direncine göre duyarlılık oranlarının değişimi Tablo 1’de gösterilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: S. aureus suşlarının kinolon duyarlılık oranları.

Stafilokokların metisilin direnci ülkeden ülkeye hatta bölgeden bölgeye değişiklik gösterebilmektedir. Doksanlı yıllarda ülkemizde yapılan çalışmalarda metisilin direnç oranları S. aureus suşlarında %30-40 düzeylerinde saptanmıştır ^15-17. Çalışmaya aldığımız S. aureus suşlarının metisilin direnci ise %49 olarak bulunmuş; özellikle yoğun bakım veya cerrahi klinik hastalarından gelen örneklerden soyutlanan suşlarda metisilin direnç oranlarının daha yüksek olduğu görülmüştür.

Kinolon türevi antibiyotiklerin, geniş antibakteriyel spekturumları, oral alım ile gastrointestinal sistemden yüksek absorbsiyonu, dokulara iyi dağılımı, düşük yan etki insidansı nedeniyle her geçen gün kullanımları giderek artmaktadır. Sparfloksasin, temafloksasin, moksifloksasin gibi yeni kuşak kinolonlar, güçlendirilmiş Gram-pozitif etkilerinin yanında Gram-negatif mikroorganizmaları, atipik patojenleri ve anaerobları da kapsayan geniş bir etki spekturumuna sahiptirler ¹⁸. Yüzeyel doku veya oftalmolojik enfeksiyonlar gibi kinolonların sıklıkla kullanıldığı bakteriyel yangılarda stafilokoklar sıklıkla etken olarak soyutlanmaktadır. Dolayısı ile kinolonların stafilokok suşlarına karşı etkinliklerinin belirlenmesi bu tip enfeksiyonların tedavisi açısından önem taşımaktadır. Diğer taraftan, son yıllarda özellikle enterokoklar başta olmak üzere bazı stafilokok türlerinde de gittikçe artan oranda glikopeptid direncinin bildirilmeye başlanması; stafilokok enfeksiyonlarındaki son seçenek antibiyotikler olan vankomisin ve teikoplanin kullanımının kısıtlanmasının önemini daha da arttırmıştır. Bundan dolayı, kinolonlar gibi alternatif antibiyotiklerin etkin olarak kullanılması ile glikopeptid tüketimi azalacağından ileride gelişebilecek olan direnç yavaşlayacaktır.

Stafilokok enfeksiyonlarında doğru tedavinin yapılabilmesi için metisilin direncinin saptanması gereklidir. Metisilin direncinin bilinmesi, hem beta-laktam hem de betalaktam olmayan bazı antibiyotiklerin seçimi ve klinik kullanımında rehber olabilmektedir. Uzun süreli ve yoğun kinolon kullanımının, metisilin ve kinolon dirençli suşlar için seçici etki oluşturduğu saptanmıştır ^9,19.

Stafilokok türlerinde kinolon ve metisilin duyarlılığı arasında doğru bir ilişki olduğu bildirilmiştir ¹⁹. Bu çalışmada da kullanılan tüm kinolonların metisilin dirençli stafilokok suşlarında belirgin olarak etkinlik kaybına uğradığı görülmüştür. Ayrıca, metisilin dirençli suşlarda kinolon türevleri arasında belirgin bir etkinlik farkı izlenmemekle birlikte; metisilin duyarlı suşlar arasında kinolon türevlerinin etkinliklerinde önemli farklılıklar olabileceği saptanmıştır. Metisilin duyarlı suşlarda siprofloksasin duyarlılığı %61, moksifloksasin duyarlılığı ise %74 olarak saptanmışken; metisilin dirençli suşlarda siprofloksasin duyarlılığı %42 ve moksifloksasin duyarlılığı ise %45 olarak bulunmuştur.

Değişik kinolonlarla stafilokok suşları üzerinde yapılmış birçok yurtiçi ve yurt dışı çalışma mevcuttur. Farklı sonuçların bildirildiği bu çalışmalar ^20-23 göz önüne alındığında, test ettiğimiz antibiyotiklerin duyarlılık oranlarının orta düzeylerde olduğu görülmektedir. Stafilokok suşlarının antibiyotik direncinin aşılması ve neden oldukları enfeksiyonların başarı ile tedavisi için antibiyotik duyarlılık testlerinin öneriler doğrultusunda yapılması ve en uygun antibiyotik seçiminin sağlanması çok önemlidir. Bununla birlikte, ampirik veya proflaktik amaçla başlanan ajanların seçimi ve doğru uygulanması direnç gelişiminin geciktirilmesinde önemli rol üstlenecektir.

Sonuç olarak, ülkemiz ilaç piyasasına yeni girmiş olan moksifloksasinin, çalışılan diğer ajanlar içinde metisilin duyarlı S. aureus suşlarına karşı in vitro olarak etkin bir kinolon olduğu görülmüştür. Ancak metisilin duyarlı ve dirençli suşların tümü göz önüne alındığında, çalışılan kinolonların etkinlik bakımından birbirleri arasında belirgin bir üstünlük göstermediği saptanmıştır. Özellikle metislin duyarlı suşların neden olduğu enfeksiyonların sağaltımı için moksifloksasinin alternatif bir ilaç olabileceği düşünülmüştür. Ancak, bununla birlikte, stafilokok enfeksiyonlarında, antibiyotik duyarlılık testlerinin sonuçlarına göre kinolon tedavisinin düzenlenmesi daha uygun olacaktır.

Teşekkür
Bulgularımızın istatistiksel yorumu için Doç. Dr. Kazım ŞAHİN’e teşekkür ederiz.

1) Waldvogel FA. Staphylococcus aureus, In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (Editors). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4. Baskı, New York: Churchill Livingstone, 1995:1754- 1776.

2) Kaleli İ, Şengül M, Özen N, Akşit F. Staphylococcus aureus suşlarının çeşitli antibiyotiklere duyarlılığı. İnfeksiyon Dergisi 1998;12: 351-354.

3) Gündeş G, Karadenizli A, Wıllke A. Hastane infeksiyonu etkeni olarak izole edilen Staphylococcus aureus suşlarında çoğul antibiyotik direncinin değerlendirilmesi. İnfeksiyon Dergisi 2000;15; 303-306.

4) Lina G, Quaglia A, Reverdy ME, Leclercq R, Vandenesch F, Etienne J. Distribution of genes encoding resistance to macrolides, lincosamides and streptogramins among staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1062- 1066.

5) Kernodle DS, Classen DC, Burke JP, Kaiser AB. Failure of cephalosporins to prevent Staphylococcus aureus surgical wound infections. JAMA 1990; 263: 961-966.

6) Ball P. Emergent resistance to ciprofloxacin amongst Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus: clinical significance and therapeutic approaches. J Antimicrob Chemother 1990; 26: 165-179.

7) Günaydın M, Leblebicioğlu H, Saniç A, Pirinççiler M. Koagülaznegatif stafilokoklarda slime yapımı ve antibiyotik direnci ile ilişkisi. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi 1995; 29: 26.

8) Tayşi BN, Fidan I, Türet S. Çeşitli klinik örneklerden izole edilen Staphylococcus aureus suşlarında metisilin ve siprofloksasin direnç durumunun araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni 1998; 32: 107-113.

9) Öğünç Dilara, Vural T, Çolak D, Gültekin M, Mutlu G. Klinik örneklerden izole edilen metisiline dirençli Koagülaz–Negatif Stafilokok suşlarının antibiyotiklere direnç özellikleri. İnfeksiyon Dergisi 1998; 12: 157-160.

10) Coronado VG, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Ciprofloxacin resistance among nosocomial Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System. Infect Control Hosp Epidemiol 1995; 16: 71-75.

11) George RC, Ball LC, Norbury PB. Susceptibility to ciprofloxacin of nosocomial Gram-negative bacteria and staphylococci isolated in the UK. J Antimicrob Chemother 1990;26: 145-156.

12) National Comittee for Clinical Laboratory Standarts. Performance standarts for antimicrobial disk susceptibility tests. Approved standarts M2 A7. Wayne, PA: NCCLS, 2000.

13) Andrews JM, Ashby JP, Jevons GM, Wise R. Tentative minimum inhibitory coccentration and zone diameter breakpoints for moxifloxacin using BSAC criteria. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 819-822.

14) Mathai D, Lewis T, Kugler KC, Pfaller MA, Jones RN. Antibacterial activity of 41 antimicrobials tested against over 2773 bacterial isolates from hospitalized patients with pneumonia: 1 results from the SENTRY antimicrobial surveillance program. Diag Microbiol Infect Dis 2001; 39: 105- 116.

15) İnan M, Özgenç O, Oran E, Sancaktaroğlu İ. Koagülaz–pozitif ve koagülaz negatif stafilokokların in vitro antibiyotik duyarlılıklarının araştırılması. İnfeksiyon Dergisi 1999; 6: 303- 306.

16) Arıkan S, Tunçkanat F, Özalp M, Günalp A. Staphylococcus aureus suşlarında bazı makrolid antibiyotiklere ve trimetoprim sulfametoksazol’ e duyarlılığının metisilin direnci ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmesi. Mikrobiyoloji Bülteni 1994;28: 333-337.

17) Gün H, Özine MA, Yenen OŞ. Klinik örneklerden izole edilen stafilokoklarda metisilin direnci. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi 1990; 20: 211-216.

18) Hooper DC. Quinolones, In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R(Editors). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4. Baskı, New York: Churchill Livingstone, 1995: 364-375.

19) Venezia VA, Domaracki BE, Evans AM, Preston KE, Graffunder EM. Selection of high level oxacillin resistance in heteroresistant Staphylococcus aureus by fluoroquinolone exposure. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 375-381.

20) Madhusudhan KT, Counts C, Lody C, ve ark. Comparative in vitro activity of three fluoroquinolones against clinical isolates by E-test. Chemotherapy 2003; 49: 184-188.

21) Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson JL, ve ark. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:51-57.

22) Odenholt I, Lowdin E, Cars O. Bactericidal effects of levofloxacin in comparison with those of ciprofloxacin and sparfloxacin. Clin Microbiol Infect 1998;4:264-270.

23) Hoogkamp-Korstanje JA. In vitro activities of ciprofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, pefloxacin, sparfloxacin and trovafloxacin against gram-positive and gram-negative pathogens from respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1997;40:427-431.