Gereç ve Yöntem: Çalışmaya non-diyabetik hiperlipidemik 26 olgu ile yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve kan basınçları hiperlipidemi grubuna uygun 10 sağlıklı olgu alındı. Hiperlipidemik 26 olgu 20 mg/gün atorvastatin ile 8 hafta süre tedavi edildi. Tedavinin başlangıcında ve 8 hafta sonra serum lipit ve adiponektin düzeylerine bakıldı.

Bulgular: Sağlıklı olgularda adiponektin düzeyi 18.8±6.8 µg/mL iken hiperlipidemi grubunda 3.7±1.3 µg/mL tespit edildi ve aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05). Çalışmaya alınan hiperlipidemik olgularda adiponektin düzeyi kadınlarda erkeklere göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu gözlendi (p<0.05). Sekiz haftalık atorvastatin tedavisi ile serum adiponektin düzeyinin 3.7±1.3 µg/mL'den 4.7±1.9 µg/mL'ye çıktığı görüldü (p<0.05).

Sonuç: Hiperlipidemi varlığında adiponektin düzeyi anlamlı olarak azalmaktadır. Atorvastatin tedavisi lipit profilinde olumlu değişikliklere ilaveten aterosklerozda protektif rol üstlendiği bildirilen adiponektin düzeylerinde artışa yol açmaktadır. ©2007, Fırat Üniversitesi, Tıp Fakültesi

Deneysel ve klinik çalışmalar, AS'un önde gelen nedenlerinden birinin hiperlipidemi olduğunu göstermektedir ^5,6. AS'un ortaya çıkmasında en önemli basamak oksidasyonla değişime uğrayan düşük yoğunluklu lipoproteindir (LDL). Damar duvarına girip oksidasyona uğrayan LDL, sitokinlerin salınımının stimulasyonu ve nitrik oksid inhibisyonu yoluyla endotelyal hasar oluşturarak aterosklerozu hızlandırmaktadır ^2,5,6.

Potent lipid düşürücülerden statinlerin bir üyesi olan atorvastatin, hiperlipidemide primer ve sekonder koruma amacıyla kullanılmakta ve KVH'lara bağlı mortaliteyi azaltmaktadır ⁷. Statinlerin AS'da protektif etkilerinin lipid düşürücü etkilerine ilaveten anti-inflamatuvar sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin sekresyonunu ve düz kas hücrelerinin proliferasyonunu azaltıcı etkilerine bağlı olduğu ortaya konulmuştur ^2,7,8.

Yağ dokusu adipositokin adı verilen biyolojik olarak aktif bir çok molekül üretmektedir ^7,9. Adiponektin bu moleküllerden birisidir ^10,11. Klinik ve deneysel çalışmalarda plazma adiponektin seviyesinin; diyabet, hipertansiyon, sigara içilmesi, hiperlipidemi gibi AS'a zemin hazırlayan risk faktörleri varlığında azaldığı bildirilmektedir ^12-16. Lipid düşürücü tedavilerin serum adiponektin düzeylerine etkilerini inceleyen yeterli miktarda çalışma bulunmamaktadır.

Atorvastatinin lipid düşürücü etkilerine ilaveten antiinflamatuvar etkilerinden söz edilmektedir. Bu çalışmada sağlıklı bireyler ile hiperlipidemik olguların serum adiponektin düzeylerini karşılaştırmayı ve hiperlipidemik olgularda atorvastatin tedavisinin adiponektin düzeyine etkisini incelemeyi amaçladık.

Hiperlipidemik olgulara 20 mg/gün atorvastatin tedavisi 8 hafta süre ile peroral uygulandı.

Tüm olgulardan çalışma başlangıcında ve hiperlipidemi grubundan atorvastatin tedavisinin sonunda tüm tetkikler için en az 8 en fazla 14 saat açlığı takiben sabah 08.⁰⁰ ile 09.⁰⁰ saatleri arasında venöz kan alındı. Aynı gün total kolesterol (TK), trigliserid (TG), yüksek dansiteli lipoprotein (HDL), LDL, insülin ve C-peptid düzeylerine rutin klinik yöntemlerle bakıldı. Adiponektin analizi için ayrılan kanlar santrifüj edilip, elde edilen serum –20ºC'de çalışıldığı güne kadar bekletildi. Adiponektin; human adiponektin ELISA kiti (B-Bridge international İnc.) kullanılarak ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) yöntemi ile EL X800 ELISA okuyucusunda literatüre uygun olarak çalışıldı (14,15). İnsülin direnci; homeostasis model assesment (HOMA-IR) matematiksel yöntemi olan [açlık insülin (µU/ml) x açlık glukozu (mmol/L) /22,5] formülü ile belirlendi ¹⁷.

Elde edilen veriler SPSS-11 bilgisayar paket programına yüklendi. İstatistiksel analizlerde; hiperlipidemik, sağlıklı grupları arası farkların değerlendirilmesinde Mann-Whitney U testi ve atorvastatin tedavisinin etkisinin değerlendirilmesinde Wilcoxon Signed Ranks testi kullanıldı. P<0.05 değerleri anlamlı kabul edildi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 1: Sağlıklı ve hiperlipidemi grubu serum adiponektin düzeyleri.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Sağlıklı olguların ve hiperlipidemi grubunun biyokimyasal verileri.

Adiponektin düzeyi erkek olgularda 3.9±1.4 µg/mL iken kadın olgularda 5.4±1.7 µg/mL olup (Şekil-2) kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu gözlendi (p<0.05). Hiperlipidemi grubunda hipertansiyonu olan 10 (%38.5) olguda serum adiponektin düzeyi hipertansiyonu olmayanlara göre farklı değildi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 2: Hiperlipidemi grubunda kadınlarda ve erkeklerde serum adiponektin düzeyleri.

Sigara içen 8 (%30.8) ve içmeyen 18 (%69.2) hiperlipidemik olguların serum adiponektin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı fark yok idi (p>0.05). DM aile öyküsü taşıyan 4 (%15.4) olgu ve KVH aile öyküsü taşıyan 6 (%23.1) olgunun DM ve KVH aile öyküsü taşamayanlara göre serum adiponektin düzeyleri arasında fark yoktu (p>0.05).

Atorvastatin tedavisi ile hiperlipidemik hastalarda; serum TK, LDL, TG, HOMA-IR açlık insulini ve glukoz düzeylerinin anlamlı olarak azaldığı, HDL düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı yükseldiği gözlendi (her biri için; p<0.05). Ayrıca atorvastatin tedavisi ile hastaların kan basıncı, ağırlık ve VKİ' inde istatistiksel olarak anlam taşımamak üzere olumlu yönde değişimler olduğu gözlendi (her biri için; p>0.05). Atorvastatin tedavisinden sonra serum adiponektin düzeyinin 3.7±1.3 µg/mL'den 4.7±1.9 µg/mL'ye istatistiksel olarak anlamlı yükseldiği (Şekil-3) görüldü (p<0.05). Atorvastatin tedavisi öncesinde ve sonrasında biyokimyasal veriler Tablo-2'de görülmektedir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 3: Hiperlipidemi grubu atorvastatin tedavisi öncesi ve sonrası serum adiponektin düzeyleri.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Atorvastatin tedavisinin lipit ve adiponektin düzeylerine etkisi.

Adiponektinin fizyolojik rolü tam olarak ortaya konulamamış olmakla beraber özellikle endotelyal hücreler ve makrofajlarda anti-aterojenik ¹⁸ ve anti-inflamatuvar ¹⁹ etkilerinin olduğu saptanmıştır. Bu özelliklerinden dolayı adiponektin erken dönem AS'da protektif rol üstlenmektedir ¹². Adiponektin gen defekti olan farelerde kateter ile vasküler hasar sonrasında neointimal formasyonun iki kat fazla olduğu ortaya konulmuştur ¹⁹. Adiponektinin doza bağımlı olarak aterosklerotik damar duvarında biriktiği ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) tarafından indüklenen inflamatuvar hücre göçünü inhibe ettiği gösterilmiştir ^10,20-22.

Okamoto ve ark. ²³ yapmış oldukları deneysel çalışmada kateterle damar hasarı oluşturulmuş bölgede subendotelyal adiponektin birikiminin olduğunu, sağlam damar bölgelerinde bu birikimin olmadığını ortaya koymuşlar, bunun sonucunda serum adiponektin düzeylerinin azaldığını bildirmişlerdir. Biz hiperlipidemik bireylerde serum adiponektin düzeyinin kontrolden daha düşük olduğunu tespit ettik. Hiperlipidemide serum adiponektin düzeyindeki azalma muhtemelen var olan aterosklerotik lezyona bağlı olabilir.

Epidemiyolojik çalışmalarda insulin direncinin KVH risk faktörü olduğu ortaya konulmuştur. İnsulin direnci; dislipidemi, obezite, diyabet ve HT ile ilişkilidir ²⁴. Adiponektinin deneysel çalışmalarda; ß-oksidasyon ve enerji katabolizmasında rol alan genlerin üretimini artırarak, periferik dokuda insülin reseptör ve insülin reseptör substrat-1 (IRS-1) düzeylerini artırarak ve glukoneogenezde rol alan maddelerin düzeylerini azaltarak insülin sensivitesini artırdığı ortaya konulmuştur ²⁵. İnsanlarda da adiponektinin çizgili kaslarda insulin reseptörünün tirozin fosforilasyonunu regüle ettiği gösterilmiştir ²⁶. İnsulin direnci; hiperinsulinemi ile birlikte bulunmaktadır. Hiperinsulinemi ise sempatik sinir sistemi aktivitesini artırmakta; artmış sempatik aktivitenin ise adiponektin gen ekspresyonunu azalttığı bildirilmektedir ²⁷.

Daha önceki yayınlarda; erkeklerin kadınlara oranla yaklaşık olarak iki ile üç kat daha düşük serum adiponektin düzeylerine sahip oldukları bildirilmiştir ^9,16,28. Çalışma grubumuzda da erkeklerde adiponektin düzeyi daha düşüktü.

Miyazaki ve ark. ¹⁴ sigara içen koroner arter hastalarında içmeyenlere göre serum adiponektin düzeylerinin düşük olduğunu bildirmiş olmasına rağmen, çalışmamızda sigara içen ve içmeyen hiperlipidemik olguların serum adiponektin düzeyleri arasında fark yoktu. Sigara içmenin adiponektin düzeyine etkilerini araştıran geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir.

Lindsay ve ark. ²⁹ tip 2 DM riski taşıyan Pima yerlilerinde yaptıkları çalışmada kontrole göre düşük serum adiponektin düzeylerine sahip olduklarını ortaya koymuşlardır. Lihn ve ark ³⁰ tip 2 DM hastalarının birinci derece yakınlarında kontrole göre serum adiponektin düzeylerinin farklı olmadığını ama adiponektin mRNA düzeylerinin düşük olduğunu bildirmişlerdir. Biz bu çalışmada DM aile öyküsü taşıyan ve taşımayanlar arasında anlamlı bir fark olmadığını gözledik.

Atorvastatinin primer ve sekonder korunma amacı ile kullanılmasının KVH'lara bağlı mortalite ve morbiditeyi azalttığı ortaya konulmuştur. Atorvastatin 10-80 mg dozunda LDL kolesterolü %41-61, hipertrigliseridemide TG düzeyini %43'e varan oranlarda azalttığı gösterilmiştir ². Fogari ve ark ³¹ 12 haftalık 20 mg/gün atorvastatin tedavisinin TK'u %29.1, LDL'yi %38.1 azalttığını, HDL'yi %7.6 artırdığını ama TG düzeyini etkilemediğini bildirmişlerdir. Atorvastatin bizim çalışma sonuçlarına bakıldığında da literatürlere uygun olarak TK, LDL, TG düzeylerini anlamlı azaltmış HDL düzeylerini ise anlamlı artırmıştır.

Sönmez ve ark. ³² fluvastatin ile yaptıkları çalışmada lipid profilinde olumlu değişiklere insulin direncinde gerilemenin eşlik ettiğini ortaya koymuşlardır. Paolisso ve ark ³³ 10 mg/gün simvastatin ve 5 mg/gün atorvastatin ile yaptıkları 8 hafta süren klinik çalışmada her iki tedavi ajanının da TK, LDL, TG düzeylerini azalttığını, HDL düzeylerini artırdığını, ilaveten atorvastatin grubunda daha belirgin olmak üzere HOMA-IR indekslerini de azalttıklarını bildirmişlerdir. Buna karşın Melenovsky ve ark ³⁴ yaptıkları 10 hafta süren çalışmada fenofibratın insulin direncini olumlu yönde etkilediğini ama atorvastatinin (10 mg/gün) etkilemediğini ortaya koymuşlardır. Sonuçlarımız, Paolisso ve ark. ³³ sonucuna uygun şekilde atorvastatin tedavisinin HOMA-IR indeksinde hafif ama anlamlı gerileme yaptığını göstermektedir.

Shetty ve ark. ³⁵ diyabetik ya da yüksek DM riskine sahip bireylerde yaptıkları çalışmada hiperlipidemik olsun olmasın uyguladıkları atorvastatin tedavisinin serum adiponektin düzeylerini etkilemediğini bildirmişlerdir. Statinler lipid düşürücü etkilerine ilaveten; LDL'nin morfolojisini ve oksidasyona yatkınlığını azaltmakta, interlökin-6 (IL-6) ve IL- 8 gibi proinflamatuar stokinlerin yanısıra endotelde ICAM-1 ve p-selektin gibi adezyon moleküllerinin üretimini azaltmaktadır ^2,7,8,36. Atorvastatinin tüm bu olumlu etkilerine ilaveten Shetty'nin ³⁵ aksine serum adiponektin düzeylerini de artırdığını gözledik. Atorvastatin tedavisinin aterosklerotik lezyonu ve/veya insulin direncini geriletmesi serum adiponektin düzeyini artırmasına bağlı olabileceğini düşünmekteyiz.

Sonuç olarak; KVH'ların majör değiştirilebilir risk faktörlerinden birisi olan hiperlipidemi varlığında antiaterosklerotik olarak bilinen adiponektinin serum düzeyi azalmaktadır. Atorvastatin tedavisi lipid profili üzerinde olumlu etkisi yanında HOMA-IR indeksini azaltmakta ve serum adiponektin düzeyini artırmaktadır.

1) Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. The distribution of 10-Year risk for coronary heart disease among US adults: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey III. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1791-1796.

2) Rosenson RS. Statins in atherosclerosis: lipid-lowering agents with antioxidant capabilities. Atherosclerosis 2004; 173: 1-12.

3) Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension 2001; 37: 1053- 1539.

4) Groop L, Orho-Melander M. The dysmetabolic syndrome. Intern Med. 2001; 250: 105-120.

5) Tokgözoğulu L, Özer N. Ateroskleroz patogenezi. Özcan N. Koroner kalp hastalıkları. 1. Baskı. Ankara 1997. 129-163.

6) Gordon DJ, Probstfeld JL, Garrison RJ. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disase: four prospective American study. Circulation 1989; 37: 47-53.

7) Kwak BR, Mulhaupt F, Mach F. Atherosclerosis: antiinflammatory and immunomodulatory activities of statins. Autoimmun Rev 2003; 2: 332-338.

8) Blumenthal RS. Statins: effective antiatherosclerotic therapy. Am Heart J 2000; 139: 577–583.

9) Rajala MW, Scherer PE. Minireview: The adipocyte--at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis Endocrinology 2003; 144: 3765-3773.

10) Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 200; 86: 3815- 3819.

11) Matsubara M, Maruoka S, Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2764-2769.

12) Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol 2003; 148:293-300.

13) Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 2003; 26: 2442-2450.

14) Miyazaki T, Shimada K, Mokuno H, Daida H. Adipocyte derived plasma protein, adiponectin, is associated with smoking status in patients with coronary artery disease. Heart 2003; 89: 663.

15) Adamczak M, Wiecek A, Funahashi T, Chudek J, Kokot F, Matsuzawa Y. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2003; 16: 72-75.

16) Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin in obesity. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 257: 79-83.

17) Karşıdağ K. Klinik pratikte periferik insülin resistansı ölçüm yöntemleri. Folia 2002; 2: 12-15.

18) Ouchi N, Kihara S, Arita Y. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999; 100: 2473-2476.

19) Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defence collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood. 2000; 96: 1723-1732.

20) Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, Kubota T, Moroi M & Matsui J. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. Journal of Biological Chemistry. 2002; 277: 25863–25866.

21) Berg AH, Combs TP, Scherer PE. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. Trends Endocrinol Metab 2002;13:84-89.

22) Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A, Okamoto Y. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001; 103: 1057–1063.

23) Okamoto Y, Arita Y, Nishida M, et al. An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls. Horm Metab Res 2000; 32: 47-50.

24) Egan BM, Greene EL, Goodfriend TL. Insulin resistance and cardiovascular disease. Am J Hypertens 2001; 14: 116-125.

25) Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nature Medicine 2001; 7: 941–946.

26) Stefan N, Vozarova B, Funahashi T, Matsuzawa Y, Weyer C, Lindsay RS. Plasma adiponectin concentration is associated with skeletal muscle insulin receptor tyrosine phosphorylation, and low plasma concentration precedes a decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes 2002; 51: 1884–1888.

27) Fasshauer M, Klein J, Neumann S, Eszlinger M, Paschke R. Adiponectin gene expression is inhibited by beta-adrenergic stimulation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes FEBS Lett 2001; 507:142-146.

28) Shand BI, Scott RS, Elder PA, George PM. Plasma adiponectin in overweight, nondiabetic individuals with or without insulin resistance. Diabetes Obes Metab 2003; 5:349-353.

29) Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population Lancet. 2002; 360: 57-58.

30) Lihn AS, Ostergard T, Nyholm B, Pedersen SB, Richelsen B, Schmitz O. Adiponectin expression in adipose tissue is reduced in first-degree relatives of type 2 diabetic patients. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: 443-448.

31) Fogari R, Derosa G, Lazzari P, et al. Effect of amlodipineatorvastatin combination on fibrinolysis in hypertensive hypercholesterolemic patients with insulin resistance. Am J Hypertens 2004; 17: 823-827.

32) Sonmez A, Baykal Y, Kilic M, et al. Fluvastatin improves insulin resistance in nondiabetic dyslipidemic patients. Endocrine. 2003 Nov; 22: 151-154.

33) Paolisso G, Barbagallo M, Petrella G, et al. Effects of simvastatin and atorvastatin administration on insulin resistance and respiratory quotient in aged dyslipidemic non-insulin dependent diabetic patients. Atherosclerosis 2000; 150: 121–127.

34) Melenovsky V, Malik J, Wichterle D, et al. Comparison of the effects of atorvastatin or fenofibrate on nonlipid biochemical risk factors and the LDL particle size in subjects with combined hyperlipidemia. Am Heart J 2002; 144:E6.

35) Shetty GK, Economides PA, Horton ES, Mantzoros CS, Veves A. Circulating adiponectin and resistin levels in relation to metabolic factors, inflammatory markers, and vascular reactivity in diabetic patients and subjects at risk for diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2450-2457.

36) Fuhrman B, Koren L, Volkona N, Keidar S. Atorvastatin therapy in hypercholesterolemic patients supresses cellular uptake of oxidized-LDL by Differentiating monocytes. Atherosclerosis 2002; 164: 179-185.