Bilebildiğimiz kadarıyla bu çalışma hipertansif hastalarda nebivololün QT dispersiyonu üzerine etkilerini araştıran ilk ilaç kontrollü çalışmadır. Sunulan çalışma aynı zamanda kinapril tedavisinin QT dispersiyonu üzerine etkilerini araştıran ilk çalışmadır. Dört haftalık bir tedavi sonunda SKB, DKB, QTCmax, QTD ve QTDC’de belirgin bir azalma sağlandı. Nebivolol grubunda DKB düşüşü kinapril grubuna göre daha belirgin olmakla birlikte diğer parametrelerde meydana gelen değişim her iki tedavi kolunda benzer olarak bulundu. Kan basıncı ve kalp hızı değişimi kontrol edildiğinde QTD, QTDC, QTmax ve QTCmax değerlerindeki anlamlı düşüşün devam ettiği ve yine her iki ilaç grubunun bu değişime olan etkisinin benzer olduğu görüldü.
Koroner arter hastalığının eşlik etmediği hipertansiyon olgularında ani kardiyak ölümün en önemli nedeninin ventriküler aritmiler olduğu düşünülmektedir 20,21. Hipertansif hastalarda QTD artısı ani ölümle ilişkili bulunmuş 22 ve değişik antihipertansif ilaçların QTD ve aritmi sıklığını azalttığı gösterilmiştir 7-15. Bu veriler hipertansiyonu olan bireylerde QTD artışının kötü prognoza işaret ettiğini düşündürmektedir. Kan basıncı düşürücü tedavilerin ek olarak QTD yi azaltması klinik olarak anlamlı olabilir.
Renin anjiyotensin sisteminin (RAS) aktivitesini azaltan ilaçların hipertansiyon olgularında QTD’yi azalttıkları bilinmektedir 12,14,23. Benzer bir şekilde bu çalışmada da bir ACE inhibitörü olan kinapril ile tedavi edilen hipertansiflerde QTD belirgin bir düşüş gösterdi. Renin anjiyotensin sistemi blokajı yapan ilaçların QTD’yi azaltıcı etkilerinin önemli nedenlerinden biri bu ilaçların SVK’yı azaltmalarıdır.
Anjiyotensin II’nin kardiyak fibrozis ve miyositer hipertrofi sürecinde önemli bir rolü vardır.. Hipertrofik miyositlerde aksiyon potansiyeli süresi uzamaktadır. Bu durum after depolarizasyonları ve repolarizasyon dispersiyonunu arttırarak aritmilere neden olabilir. Lokal olarak verilen Ang II kalp dokusunda aksiyon potansiyeli dispersiyonunu arttırmıştır 24. Hem miyokard hem de kardiyak ileti sisteminde önemli miktarda Ang II reseptörleri bulunmaktadır. Deneysel çalışmalarda Ang II’nin kardiyak ileti sistemi üzerinde aritmojenik etkilerinin olduğu gösterilmiştir 24,25. Ayrıca hipertrofik miyokardın önemli bir özelliği olan patolojik fibrosis repolarizasyon homojenitesini bozarak aritmileri tetikleyebilir. Sempatik sinir sistemi aktivitesinin azalması RAS blokajı yapan ilaçların önemli bir etkisidir. Anjiyotensin II adrenal bezlerden katekolamin salınımını arttırabilir, periferik ve kardiyak sempatik sinir sistemini uyarabilir ve merkezi yollarla sempatik aktiviteyi arttırabilir 26. Anjiyotensin II’nin bu etkilerinin önlenmesi sempatik akiviteyi azaltarak repolarizasyon homojenitesine katkıda bulunabilir. Bu nedenle hipertansiyon vakalarında ACE inhibitörleri ile sağlanan QTD azalmasının olası nedenlerinden biri de bu ilaçların yaptığı sempatik sinir sistemi inhibisyonu olabilir 6,12.
Beta blokerlerin özellikle sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda QTD’yi azalttıkları gösterilmiştir 27,28. Bu çalışmalarda beta blokörlerin QTD’yi azaltıcı etkileri kan basıncında elde edilen azalmadan bağımsız olarak bulunmuştur. Literatürde nebivolol tedavisinin QTD üzerine etkisini değerlendiren bir çalışma bulunmaktadır 11. Bu çalışmada sol ventrikül hipertrofisi (SVH) olan 25 hipertansif hastada nebivololün QTD’yi belirgin olarak azalttığı görülmüştür. İlginç olarak QTD azalması SVK’da belirgin bir azalma olmadan gerçekleşmiştir. Bu bulgular nebivololün repolarizasyon heterojenetisini azaltıcı etkisinin kısmen de olsa SVK ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Bizim çalışmamızda hastaların çoğunda SVH olmamasına rağmen nebivolol ile QTD’de belirgin bir azalmanın olması bu hipotezi desteklemektedir. Ayrıca hem sunulan çalışmada hem de yukarıda bahsedilen çalışmada nebivolün QTD üzerine olan etkisi antihipertansif etkinliğinden bağımsız olarak bulunmuştur.
Literatürde beta blokörler ile RAS blokajı yapan ilaçların hipertansif hastalarda QTD üzerine etkilerini karşılaştıran bir çalışma bulunmaktadır 29. Bu çalışmada SVH’sı olan hipertansif hastalarda irbesartan ve atenololün QT interval parametreleri üzerine olan etkileri karşılaştırılmış. İrbesartan grubunda QTD ve QTDC de belirgin bir azalma olmakla birlikte atenolol grubunda bu parametrelerde anlamlı bir düşüş gözlenmemiştir. Her iki çalışma grubu arasındaki metodolojik farklılıkların yanında sunulan çalışmada kullanılan nebivolol bazı özellikleri ile diğer beta blokörlerden ayrılmaktadır. Nebivolol kardiyoselektif bir beta blokör olmasının yanında aynı zamanda NO salınımını arttırarak vazodilatatör etkide bulunur 30. Ayrıca nebivolol sol ventrikül sistolik performasını ve koroner kan akımını arttırabilir 31,32. Hipertansif hastalarda miyokardiyal iskemi bilinen bir durumdur. İskeminin QTD ile ilişkili olduğu düşünülürse antiiskemik etkisi olan ilaçlarında QTD yi azaltmaları beklenir. Bu nedenle nebivololün antiiskemik etkisi de QTD azalmasına katkıda bulunmuş olabilir. Ayrıca nebivololün antioksidan etkisi de kardiyak ileti ve repolarizasyon üzerine olumlu etkilerde bulunabilir 33-35.
Bu çalışmaya büyük bir oranda yeni tanı almış hipertansifler dahil edildiği için hastaların çoğunda SVK normal sınırlarda idi. Ayrıca bu çalışma da tedavi süresinin sadece 4 hafta olması yine elde edilen etkinliği SVK ile ilişkili olmadığını destekler. Çünkü antihipertansif ilaçlarla SVK’da anlamlı bir regresyonun olması için daha uzun sürelere gerksinim vardır. Kinapril hem de nebivololün QT interval parametreleri üzerine olan etkilerinin kan basıncı değişiminden bağımsız olması önemlidir. Çünkü afterload artışı miyokardiyal gerilimi arttırıp, elektriksel eşiği düşürerek spontan depolarizasyon riskini arttırabilir. Bu nedenle kan basıncını düşüren herhangi bir antihipertansif ilaç mekanoelektiksel feedback yoluyla kısmen de olsa repolarizasyon segmentini etkileyebilir. Ancak sunulan çalışmada QTD de elde edilen azalmanın afterload düşüşünden bağımsız olması muhtemel başka mekanizmaların bu azalmada rol aldığını düşündürmektedir. QT interval parametrelerinde elde edilen değişimin sadece kalp hızı değişimi ile ilişkili olması tedavi ile sempatik sinir sistemi aktivasyonunun azaltılmasının önemine işaret etmektedir. Bu etki önemlidir, çünkü sempatik aktivite ile QTD arasında bir ilişki olabilir 36. Örneğin AMİ sonrası VF atağı geçiren hastalarda kalp hızı değişkenliğinin azalması sempatik hiperaktivite ile ilişkili olabilir 37. İskemik kalp hastalığı olan bireylerde beta blokörler ile egzersize bağlı QTD nin azalması bu durumu desteklemektedir 38. Aynı şekilde sempatik hiperaktivite MI sonrası veya iskemiye bağlı QTD artışının da muhtemel nedenleri arasındadır. Sempatik sinir sistemi aktivasyonu afterdepolarizasyonlara neden olarak repolarizasyon heterojenitesini arttırabilir 39,40. Bu veriler sempatik tonüsün repolarizasyon dispersiyonu üzerinde önemli etkilerinin olabileceğini ve hem kinapril hem de nebivololün sempatik sinir sistemi ile etkileşerek QTD yi azalttığını desteklemektedir.
Hipertansif bireylerde kinapril ve nebivolol ile yapılan tedavi kan basıncı ve kalp hızı değişiminden bağımsız olarak QTD ve QTDC’yi azaltmaktadır. Kalp hızı değişiminin QT interval parametrelerinde meydana gelen değişime anlamlı bir etkide bulunması sempatik sinir sistemi aktivitesinin repolarizasyon heterojenitesine önemli bir etkide bulunduğunu düşündürmektedir. Kinapril ve nebivolol ile yapılan antihipertansif tedavi kısa sürede repolarizasyon heterojenitesini azaltarak ventriküler aritmi ve ani ölüm riskinin azaltılmasına katkıda bulunabilir.
)
)
)
)
)
)