Gereç ve Yöntem: Ocak 2003- Aralık 2005 tarihleri arasında, grup A (51) 21 kadın, 30 erkek ve ortalama yaşı 37.2±12.6 (16-62y), grup B (51) ise 19 kadın, 32 erkek ve ortalama yaşı 35.5±11.7 (17-63y) olan toplam 102 hasta ile çalışma sürdürüldü. Grup A, kontrol grubu hastaları olup konservatif tedaviyle (analjezik, antiemetik), grup B çalışma grubu olup, oral atılım medikal tedavisiyle ( tamsulosin 0.4 mg/gün ) 28 gün izlendi. Gruplara maksimum 10 gün minimal yan etkiye sahip 30 mg/gün deflazakort, lansoprazol 30 mg/gün ve 7gün 2x500 mg/gün kinolon oral yoldan verildi. Tüm hastaların günde en az 2 litre su alması önerildi, gerektiğinde ağrı kesici olarak 75 mg diklofenak sodyum (1.2mg/kg) intramuskuler yoldan uygulandı. Grup A ve grup B’de taşı düşüren hastalar takipten çıkarıldı. Haftalık kontrollerde hastaların taş düşürmesi ve ilaç yan etkisi sorgulandı. Grup A’da hastalar 113.2mg/hasta (4.04mg/hasta/gün), grup B’de 33.8mg/hasta (1.2mg/hasta/gün) analjezik kullandılar. Gruplar arası taş atılım oranı, taş atılma süresi, kullanılan analjezik miktarı yönünden önemli fark p:0.000 (p<0.010) görüldü.

Bulgular: Grup A’da 19 hasta (%37.2), ortalama 18.1±7.3 günde, Grup B’de 40 hasta (%78.4), ortalama 5.8±2.7 günde taşı düşürdü.

Sonuç: Sonuç olarak üreter alt uç taşlarında, hasta değerlendirilmesi iyi yapıldıktan sonra oral atılım medikal tedavisi düşünülmesi gereken bir yaklaşım olabilir. ©2007, Fırat Üniversitesi, Tıp Fakültesi

Kendiliğinden taşın düşürülmemesi durumunda, renal kolik hayli ağrılı bir tablo olup, renal fonksiyonlarda ilerleyici azalma, üriner infeksiyonlara eğilim nedeniyle erken dönemde müdahale etmek gerekir. Ancak 4 haftalık bir periyot konservatif tedavi yaklaşımı için düşünülmesi gereken bir süredir ². Taşın üreter yoluyla mesaneye doğru transportunda, mesane ve üreter düz kaslarındaki adrenerjik reseptörlerin varlığı ve uyarılabilirliği, üreterin kasılabilme şiddetiyle birlikte, taşın sayısı, yapısı ve hacmi gibi özellikler önemlidir. Ayrıca düz kas spazmı, submukozal ödem ve ağrı taş göç etmesinde önemlidir ^3,4. Üreter alt uç taşlarının en önemli geçiş noktası olan intramural kısımdaki taşın düşmesi için geleneksel tedavi yaklaşımları her zaman faydalı olmazken, çok küçük üreter taşlarının kendiliğinden düşmesi için üreter spazmını ve submukozal ödemi rahatlatıcı analjezik, antienflamatuar ilaçlar ve bol hidrasyon uygulanabilir ⁵.

Son yıllarda distal üreter taşlarının spontan düşmesini sağlayacak birçok tedavi yaklaşımı gündeme gelmiştir. Bunlar arasında alfa adrenerjik reseptör blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri, prostoglandin sentez inhibititörleri, gliseril trinitrat ve anti ödem tedavisi için steroid içeren ilaçlar bulunmaktadır ³. Yapılan çalışmalarda alfa-1 adrenerjik reseptörlerin üreter düz kaslarında hayli yoğun bir şekilde bulunduğu görülmüştür. Alfa-1 adrenoreseptör bloker kullanımıyla üreter peristaltizm aktivitesinde ve bazal tonusunda inhibisyon meydana gelir ⁵.

Dört gruba ayrılan alfa reseptörlerden; alfa-1a mesane çıkımında, prostatta ve proksimal üretrada, alfa -1b vasküler düz kaslarda, alfa-1c prostat dokusunda, alfa-1d mesanede yaygın olarak bulunur. Alfa -1d reseptörleri özellikle intramural üreterde olmak üzere, üreter alt 1/3’lük segmentin spazmı ve mesane relaksasyonuyla ilişkilidir ⁶. Yapılan çalışmalarda alfa-1 reseptörlerin insan, köpek ve domuz üreterinde de bulunduğu gösterilmiştir ⁷. Üreter taşlarının tedavisinde URS ve ESWL gibi minimal invaziv yöntemler güncelliğini korumasına rağmen küçük (≤5 mm) distal üreter taşlarında %98’e varan oranda taşın kendiliğinden düşebileceği yönünde düşünceler de vardır ⁸. Bundan dolayı küçük distal üreter taşlarında minimal invaziv tedaviler ile bekle gör yaklaşımı arasında tercih yapmak zordur. Günümüzde bekle gör yaklaşımı, farmakoterapinin de kullanımıyla yaygınlaşmıştır ⁹.

Üreter alt uç taşları için günümüzde alfa-1 adrenerjik reseptör blokerleri, pek çok randomize kontrollü klinik çalışmada görüldüğü üzere düşünülmesi gereken medikal tedavi yaklaşımlarından birisi olarak görünmektedir. Biz randomize prospektif çalışmayla alfa-1a ve alfa-1d selektif antagonisti tamsulosin tedavisinin distal üreter taşı tedavisindeki etkinliğini değerlendirmeyi amaçladık.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Hasta veri tablosu

Grup A (51) konservatif tedavi ile grup B (51) oral atılım medikal tedavisi (tamsulosin 0.4 mg/gün ilave olarak) ile 28 gün takip edildi. Her iki gruba anti ödem, antienflamatuar etkili minimal yan etkiye sahip, deflazokort (flantadin® ) 30mg/gün ve beraberinde mide koruyucu olarak lansoprazole 30mg/gün maksimum 10 gün, 2x500mg/gün oral maksimum 7 gün kinolon verildi. Tüm hastalara tam idrar tahlili ve idrar kültürü yapıldı. Kültür müspet olmayan hastalara da, tam idrar tahlilinde pyürisi olduğundan 10 gün süre ile kinolon grubu antibiyotik verildi. Gerektiğinde ağrı kesici olarak 75mg diklofenak sodyum im yapıldı. Tüm hastalara en az 2 litre/gün su almaları tavsiye edildi. Hastalar olumsuz bir ilaç etkisi olmadığı sürece sadece haftalık kontrollerle takibe alındı. İdrarlarını filtreli kap yardımı ile yapmaları tavsiye edildi. Her hafta kontrollerde taş düşürme ve ilaç yan etkisi, ağrı kesici kullanımı sorgulandı. Düz karın grafisi ve ultrasonografi ile üriner sistem kontrolde değerlendirildi. Hiçbir hastada ciddi ilaç yan etkisi gözlenmedi. Grup A’da 5 kadın,1 erkek toplam 6 hasta (%11.7) dayanılmaz kolik ağrılardan dolayı hastaneye yatırıldı ve takibe alındı. Bu hastalardan hastanede taşı düşüren olmadı. Grup B’den hasta hastaneye yatırılan hasta olmadı. Takip süresi 28 gün ile sınırlandırıldı ve 28 gün sonra hastalar, ürografi ile üriner sistem değerlendirildi. Taş atılımı olan hastalarda tedavi sonlandırıldı ve başarısız olunan hastalara URS veya ESWL tedavisi planlandı.

İstatistiksel analiz için Windows 11.50 paket programında SPSS® kullanıldı. Bu programda, sayımla elde edilen nitel değişkenlerin analizinde Pearson ki kare testi, parametrik bağımsız grup verilerinin karşılaştırılmasında ise student’s t testi kullanıldı.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Tedavi sonuçlarımız

İstatistiksel analizde, atılan taş yükü (mm²) bakımından gruplar arası fark önemsiz (p:0.148) bulundu (p>0.050). Gruplar arası taş atılma oranı, atılım süresi bakımından ve ağrı kesici kullanımı yönünden fark önemli (p:0.000) bulundu (p<0.010). Grup A’da taş düşüren ve taş düşürmeyen hastaların cinsiyetleri yönünden (p:1.000) ve taş yükü bakımından (p:0.331) fark önemsiz bulundu (p>0.050). Grup B’de atılan ve atılmayan taş yükü bakımından fark (p:0.920) önemsiz olarak tespit edildi (p>0.050). Grup B’de taş atılma oranı bakımından cinsiyetler arası fark (p:1.000) önemsiz bulundu (p>0.050). Grup B’de taş atılım zamanı ile taş yükü arasında 0.30’luk önemli bir korelasyon (p<0.050 ) tespit edildi.

Medikal konservatif tedavinin amacı, değiştirilebilir faktörleri önlemektir. Spesifik güncel bir rehber olmasa da bu grup hastalarda antibiyotik, antiödematöz ve antispazmolitik ilaçlar ile tedavi tavsiye edilmektedir. Bununla birlikte günümüzde üreter alt uç taşlarında kendiliğinden taş atılımını sağlamak için alfa adrenerjik blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, prostaglandin sentez inhibitörleri, gliseril trinitrat ve steroid gibi ilaçların kullanıldığı tedavi yaklaşımlarını içeren çalışmalar yapılmıştır ^5,6,8. Birçok çalışmada üreter fizyolojisindeki adrenerjik sistemin rolü vurgulanmıştır. Başlıca adrenerjik agonist olan noradrenalin doza bağımlı olarak, pozitif kronotropik etkiyle üreteral peristaltizm sıklığında artma ve pozitif inotropik etkiyle komplet üreteral obstrüksiyon oluşuncaya kadar düz kas tonusunda artma yapar. Bundan dolayı alfa adrenerjik uyarım üreterden geçen idrar akım volumünde azalma yaratır ⁵.

Günümüzdeki çalışmalarda üreter alt uç taşlarının atılımını kolaylaştırmak için spesifik antagonistler tarafından oluşturulan alfa adrenerjik blokaj ile üreteral peristaltizm amplitüdü ve sıklığında azalma sağlanmış ve taşın rahat bir şekilde düşebildiği gösterilmiştir ^5,6. Spesifik alfa adrenerjik bloker olan tamsulosin, obstriktif üreter civarında intraüreteral basıncı ve taş üzerindeki idrar bolusunu artırır. Taşın altında intraüreterik basınç azalmasının sonucunda tamsulosin etkisiyle taş üzerinde idrar bolus etkisiyle intraüreteral basınç yüksekliği izlenir. Tamsulosin aynı zamanda fazik peristaltik kontraksiyonların sıklığını azaltıcı etkisiyle analjezik kullanımını sınırlar. Bu yüzden üreteral kolik sıklığını da azaltır ⁶. Bundan dolayı spesifik alfa 1d adrenerjik reseptör blokerleri, taş atılımında medikal tedavide başarıyla kullanılmaktadır ¹⁰. Alfa-1 adrenerjik reseptör blokerleri, ürologların hayli aşina oldukları bir ilaçtır. Benign prostat hiperplazisinde prostat düz kas tonusunu azaltmak için kullanılır ¹⁰. Yapılan çalışmalarda, insan üreterinde alfa ve beta adrenerjik reseptörler, özellikle alfa-1d reseptör varlığı ortaya konmuştur ¹⁴. Mortia ve ark. köpek üreterinde alfa-2 adrenerjik ve beta adrenerjik reseptörlere göre alfa-1 adrenerjik reseptörleri hayli yoğun olarak tespit etmişlerdir ⁷.

Cervenakov ve ark. üreter alt uç taşlarında tamsulosin ile kombine medikal tedavide kontrol grubuna göre %80.4 oranında taşsızlık (stone free) oranına ulaşmışlardır ³. Porpiglia ve ark. üreter alt uç taşlarında tamsulosinin taşın dışarı atılma süresini kısalttığını ve %85 başarı oranı belirtmişlerdir. E. Yılmaz ve ark. tamsulosinin %79.3, terazosinin %78.5, doxazosinin %75.8 başarı oranıyla taş atılımını kolaylaştırdığını göstermişlerdir ^6,8. B. Küpeli ve ark, üreter alt uç taşlarında tamsulosin ile kombine yaklaşım tedavisinde takip süresini 15 gün ile sınırlamışlar. 5 mm altı üreter alt uç taşlarında tamsulosin ile kombine tedavide taşsızlık oranını %53.3 olarak, 5 mm üstü taşlarda tek seans ESWL tedavisini takiben tamsulosin ile kombine medikal tedavide taşsızlık oranını %70.8 olarak belirtmişlerdir ¹⁰. Ukhal ve ark. doxazosinle üreter alt uç taşlarının tedavisinde %71.1 taşsızlık oranına ulaşmışlardır ¹⁵.

A. Tekin ve ark. distal üreter taşlarında spesifik alfa bloker ajanları ile kombine tedavide taşsızlık oranını kontrol grubuna göre 50 yaşın altındaki vakalarda %85’lik bir başarı oranı tespit etmişlerdir ¹⁶. Riccardo Autorino ve ark. tamsulosin ile kombine medikal tedavi alan hasta grubunda %88’lik bir taşsızlık oranına ulaşmışlardır¹⁷. Bizim çalışmamızda 0.4mg/gün tamsulosin uygulanması ve 4 haftalık takip sonrası %78.4 oranında taş atılımına ulaştık (Tablo 3). Bu oran kontrol grubuna göre istatistiksel açıdan önemli (p:0.000) bulunmuştur (p<0.01). Taş atılma oranında olduğu gibi gruplar arası taş atılım süresi ve kullanılan ağrı kesici miktarı yönünden de fark önemli (p:0.000) bulundu (p<0.01). Literatür incelendiğinde tamsulosinle medikal tedavi sonrası yan etkiler sırasıyla; baş dönmesi %14.9, burun akıntısı %13.1, ishal %6.2 olarak bildirilmiştir. Ancak bu yan etki oranları 13 haftalık BPH tedavisi sırasında gözlemlenmiştir ¹⁸.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 3: Oral atılım tedavisi çalışma sonuçları

Günümüzde alfa bloker ajanlar dışında kalsiyum kanal blokerleri, gliseril trinitrat gibi ajanların da üreter alt uç taşlarının kendiliğinden atılımına faydalı olabileceği yönünde çalışmalar bulunmaktadır ⁵. Hussain ve ark. topikal nitrik oksitlerin üreteral kolikte faydalı olabileceği, üreter taşlarının spontan düşmesini sağlayabileceğini bildirmişlerdir ¹. Gerek Porpiglia ve ark. gerekse Borghi ve ark. nifedipinin taş atılımını kolaylaştırdığını, taş düşme süresini azalttığını göstermişlerdir ^9,19. Üreter alt uç taşı tedavisindeki başarı herhangi bir noninvaziv yaklaşımla kıyaslandığında, daha düşük maliyete sahip olduğu düşünülmektedir. Gerçekte konservatif tedavinin başarısızlığı ilk URS tedavisinden daha yüksek bir tedavi maliyetini gündeme getirmektedir. Ancak tamsulosinle tedavi hastaların %33’de hastanede yatma gereğini azaltır ve %30’da URS girişimini önlemesi yönünden bir avantaj da sağlar ⁵. Çalışmamızda 4 haftalık izlemi uygun gördük. Zira daha uzun izlem süresi beraberinde %20’lere varan üriner komplikasyonları da beraberinde getirmektedir ¹³. Üreterovezikal bileskedeki üreter taşlarını tanımlamada sadece direkt karın grafisi değil ultrasonografi desteğini de aldık. Bizim çalışmamız, küçük üreter alt uç taşlarının medikal tedavisinde tamsulosin + deflazocort kombinasyonunun taş düşürme süresini kısalttığı ve taşın kendiliğinden düşebilme olasılığının kontrol grubuna göre anlamlı şekilde yüksek olduğunu gösterdi. Aynı zamanda kullanılan analjezik miktarını da, kontrol grubuna göre çalışma grubunda anlamlı şekilde azalttığı görüldü. Bunun sonucu olarak kolik üreter patofizyolojisinde alfa-1 adrenerjik reseptörlerinin rolü olabileceğini düşünmekteyiz.

Teşekkür
İstatistiksel çalışmada yardımlarını esirgemeyen Fırat Üniversitesi Veteriner Fakültesi Biyokimya A.B.D. öğretim üyelerinden Sayın Prof. Dr. Metin Bayraktar hocama ve radyolojik değerlendirmelerde yardımcı olan radyoloji uzmanı arkadaşlarıma teşekkür ederim.

1) Hussain Z, Inman RD, Elves AW, ve ark. Use of glyceryl trinitrate patches in patients with ureteral stones: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Urology 2001; 58:521- 525.

2) Hochberg D, Johnson CW, Chen J, ve ark. Interstitial fibrosis of unilateral ureteral obstruction is exacerbated in kidneys of mice lacking the gene for inducible nitric oxide synthase. Lab Invest 2000; 80:1721-1728.

3) Cervenakov I, Fillo J, Mardiak J, ve ark. Speedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with the alpha 1-blocker-- Tamsulosin. Int Urol Nephrol 2002; 34: 25-29.

4) Roberts WW, Cadeddu JA, Micali S, Kavoussi LR, Moore RG. Ureteral stricture formation after removal of impacted calculi. J Urol 1998; 159: 723-726.

5) Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Efficacy of tamsulosin in the medical management of juxtavesical ureteral stones. J Urol 2003; 170(6 Pt 1): 2202-2205.

6) Yilmaz E, Batislam E, Basar MM, ve ark. The comparison and efficacy of 3 different alpha1-adrenergic blockers for distal ureteral stones. J Urol 2005; 173: 2010-2012.

7) Morita T, Ando M, Kihara K, Oshima H. Function and distribution of autonomic receptors in canine ureteral smooth muscle. Neurourol Urodyn 1994; 13: 315-321.

8) Porpiglia F, Ghignone G, Fiori C, Fontana D, Scarpa RM. Nifedipine versus tamsulosin for the management of lower ureteral stones. J Urol 2004; 172: 568-571.

9) Porpiglia F, Destefanis P, Fiori C, Fontana D. Effectiveness of nifedipine and deflazacort in the management of distal ureter stones. Urology 2000; 56: 579-582.

10) Kupeli B, Irkilata L, Gurocak S, ve ark. Does tamsulosin enhance lower ureteral stone clearance with or without shock wave lithotripsy? Urology 2004; 64: 1111-1115.

11) Segura JW, Preminger GM, Assimos DG, ve ark. Ureteral Stones Clinical Guidelines Panel summary report on the management of ureteral calculi. J Urol 1997; 158: 1915-1921.

12) Miller OF, Kane CJ. Time to stone passage for observed ureteral calculi: a guide for patient education. J Urol 1999; 162(3 Pt 1): 688-690.

13) Hubner WA, Irby P, Stoller ML. Natural history and current concepts for the treatment of small ureteral calculi. Eur Urol 1993; 24: 172-176.

14) Obara K, Takeda M, Schimura H, ve ark. Alpha –1 adrenoreceptor subtypes in the human üreter: characterization by RT-PCR and in situ hybridization. J Urol 1996; 155: 472.

15) Ukhal MI, Malomuzh OI, Strashnyi VV, Shumilin MV. The use of the alpha 1-adrenoblocker doxazosin in the pharmacotherapy of disorders of urine outflow of spastic origin. Lik Sprava 1998; :118-121.

16) Tekin A, Alkan E, Baysal M, ve ark. Alpha-1 receptor blocking therapy for lower üreteral stones: A randomized prospective trial. J Urol 2004; 171(4).

17) Autorino R, De Sio M, Damiano R, ve ark. The use of tamsulosin in the medical treatment of ureteral calculi: where do we stand? Urol Res 2005; 33:460-464.

18) O'Leary MP. Tamsulosin: current clinical experience. Urology 2001; 58: 42-48.

19) Borghi L, Meschi T, Amato F, ve ark. Nifedipine and methylprednisolone in facilitating ureteral stone passage: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Urol 1994; 152:1095-1098.