Retinanın iskemik hasarında serbest radikallerin rol oynadığı yapılan çalısmalarla gösterilmiştir
3,5,6. Serbest radikaller; membran lipidlerini peroksidasyona uğratarak, hücrede proteinlerin, karbonhidratların, nükleik asit ve DNA'nın yapısını değiştirerek, kalsiyum dengesini bozarak, aspartat ve glutamat gibi uyarıcı aminoasitlerin salınımını uyararak doku hasarına yol açmaktadır
5,7. Yoneda ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, İL-1β'nın sıçan retinasında oluşturulan iskemi-reperfüzyon hasarında önemli rol oynadığı ve İL-1β reseptör antagonistleri ile iskemik hasarın engellendiği saptanmıştır
8.
İskemiye maruz, bırakılan glial hücrelerin TNF-α sentezleyerek retinal gangliyon hücrelerinin ölümünü hızlandırdığı bilinmektedir. TNF-α da iskemik retina hasarında önemli rol oynayan NO sentezini uyarmaktadır6. Nitrik oksit; süperoksit ve peroksinitrit radikalleri ile etkileşime girerek lipid peroksidasyonu ile hücre membran yapısını bozar ve iskemik hasarı meydana getirmektedir9. Fazla miktarda NO üretimi retinal iskemi sonrası nöronal hasara neden olmaktadır10. Sonuç olarak, TNF-α nın retina gangliyon hücrelerinde apoptozisi indükleyen bir mesajcı olduğu düşünülmektedir6.
Transforming growth factor-beta (TGF-β)'nın İ-R hasarında koruyucu etki gösterdiği saptanmıştır11. TGF-β kronik iltihabi olaylarda fibrozis gelişmesinden sorumlu tutulmaktadır12. Furuyoshi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada glokomatöz optik disk başında reaktif ısı şok proteini olan αB-crystalin düzeylerinin artmış olduğunu bulmuşlardır13. TGF-β'nın nötralizan antikorlarının kullanımı ile αB-crystalin düzeylerinin azaldığı ve İ-R hasarından hücrelerin korunduğu gösterilmiştir14.
İskemi-reperfüzyon hasarında retinal İL-6 düzeyinin anlamlı ölçüde arttığı gösterilmiştir15. İL-6, İL-1β ve TNF-α salınımını artırırken TNF-α da pozitif feedback ile İL-6 üretimini artırmaktadır16. İskemi-reperfüzyon İL-6'nın hızlı salınımına neden olmaktadır17. İskemi-reperfüzyon hasarında İL-1β, TNF-α, İnterferon-γ (İFN-γ), TGF-β ve İL-6'nın seviyesinin arttığı ve iç retina tabakalarındaki dejenerasyona aracılık ettiği rapor edilmiştir18.
Moreland ve arkadaşları rhİL11'in proinflamatuar sitokinleri ve NO seviyelerini azalttığını bildirmişlerdir19. 178 aminoasitli 18 kDa ağırlığında pleitropik bir polipeptit olan rhİL-11'in TNF-α ve İL-1β ekspresyonunu azaltarak koruyucu etki gösterdiği bilinmektedir4. rhİL-11 inflamasyonu baskılayıcı etkisini İFNγ, TNF-α, İL-1β, İL-6 ve NO sentaz ekspresyonunu azaltarak yaptığı gösterilmiştir20. Bir çalışmada rhİL-11'in Heat Shock Proteini 25'in ekspresyonunu artırarak intestinal epitelyal hasarlarda sitoprotektif etkisini oksidatif stresi azaltarak etki gösterdiği tespit edilmiştir21. rhİL-11'in sitokin düzeylerinin azaltmasının olası mekanizması; MHC Klas I ve II antijen sunucu hücreleri inhibe etmesi olabileceği öne sürülmüştür. Bir diğer olası mekanizma ise İFN-γ gen ekspresyonunun düzenlenmesi ve bu yolla inflamatuvar sitokinler olan TNF-α, İL-1β, İL-6 düzeylerinin baskılanmasıdır22. Başka bir yayında İL-11 düzeyinin artışıyla TGF-β seviyelerinin azaldığı gösterilmiştir. rh-İL-11'in birçok inflamatuar medyatör üzerine inhibitör etkili olduğu gösterilmiştir. Bu medyatörler TNF-α, İnterlökin-12, İnterlökin-1, TGF-β ve NO'i içermektedir. Ayrıca aktive T hücrelerinden İFN-γ ve İnterlökin-2 salınımını da inhibe etmektedir23.
İskemi-reperfüzyonun retinada meydana getirdiği hasar retinanın kalınlığını değerlendirilerek ölçülmektedir24. Hughes yaptığı çalışmada basınçla indüklenmiş iskemik retina hasarında iç retinal dolaşımın tamir mekanizmalarındaki yetersizlik nedeniyle iç retina tabakalarının (özellikle iç pleksiform tabaka) hasara daha duyarlı olduğunu bildirmiştir25. İskemiye maruz bırakılan retinalar incelendiğinde ciddi ödem, vakuolize boşluklar ve lökosit infiltrasyonu daha çok retinanın iç tabakalarında izlenmiştir26. Çalışmamızda retinal İ-R hasarının bir göstergesi olarak tüm gruplarda iç pleksiform tabakanın kalınlığını veya bir başka deyişle retinal ödemi değerlendirdik. Buna göre sham grubunda plasebo grubuna göre iç pleksiform tabakayı daha kalın ölçtük (p=0.003). Ancak rhİL-11 grubunda sham grubuna göre iç pleksiform tabakanın kalınlığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulamadık (p=0.08). Bu durumda rhİL-11'in retinal kalınlığı yani retinal ödemi azaltamadığını düşünmekteyiz. Bunun nedeni retinal ödemin azaltılabilmesi için gereken reperfüzyon ve tedavi süresinin yedi günden daha fazla olması olabilir27.
Reperfüzyon peryodu boyunca retinal venlerde ve kapillerlerde önemli miktarlarda lökosit birikmektedir. Reperfüzyondan 12 saat sonra lökosit kümelenmesi maksimum değerine ulaşmaktadır. Reperfüzyon hasarında nötrofil lökositlerden salgılanan proteolitik enzimler, PAF ve araşidonik asit metabolitleri doku zedelenmesine yol açmaktadır. Vasküler endoteldeki adhezyon molekülleri bloke edilerek lökosit-endotel iletişimi bozulabilmekte ve iskemi sonrası retinal atrofi önlenebilmektedir27. Çalışmamızda gruplar ışık mikroskobu ile histopatolojik olarak incelenmiş ve birbirleriyle karşılaştırılmıştır. Buna göre reperfüzyonun ikinci gününde retinal iç tabakalarda (iç limitan membran ve iç pleksiform tabakalar) rhİL-11 grubunda sham grubuna göre lökosit infiltrasyonunun daha az olduğu izlenmiştir (p=0.032). Tsujikawa ve arkadaşlarının ratlar üzerinde yaptığı çalışmada 60 dakika retinal iskemi sonrası reperfüzyon başlamadan beş dakika önce P selektin veya ICAM-1 monoklonal antikoru uygulanarak lökosit infiltrasyonu araştırılmış ve her iki antikorun uygulandığı grupta lökosit birikiminin engellendiği gözlenmiştir28.
Sonuç olarak; rhİL-11'in iskemik retina hasarında retinanın iç tabakalarındaki PNL infiltrasyonunu önleyici etkisi iskemik retina hastalıklarında kullanılabilir bir ajan olduğunu düşündürmektedir.
)
)
)
)
)
)
)