[ Ana Sayfa | Editörler | Danışma Kurulu | Dergi Hakkında | İçindekiler | Arşiv | Yayın Arama | Yazarlara Bilgi | E-Posta ]
Fırat Tıp Dergisi
2013, Cilt 18, Sayı 3, Sayfa(lar) 136-140
[ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
Sirtuin Genleri ve İşlevleri
Ali BAYRAM, Mehri İĞCİ
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Gaziantep, Türkiye
Anahtar Kelimeler: Sirtuin, SIRT, İnsan Sağlığı, Gen İfadesinin Düzenlenmesi, Kanser, Sirtuin, SIRT, Human Health, Regulation of Gene Expression, Cancer
Özet
NAD + bağımlı sınıf III deasetilaz enzimler olarak bilinen Sirtuin (SIRT) ailesi genleri ile ilgili olarak çeşitli hastalıklardaki potansiyel rolü üzerine birçok çalışma yapılmıştır. Yayımlanmış literatüre dayanarak Sirtuinlerin; tip II diyabet, obezite, kanser, yaşlanma ve çeşitli nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Son yapılan çalışmalar sonucu birçok sağlık probleminin tedavisine yönelik olumlu sonuçlar veren SIRT genlerinin biyolojik sistemlerdeki rolünü çalışabilmek için moleküler ve kimyasal yapısını anlamak çok önemlidir.
  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Kaynaklar
  • Giriş
    Başlangıçta mayada keşfedilen Sirtuinlerin, protein deasetilaz ve adenozin difosfat (ADP)-ribozil transferaz faaliyeti içerisindeki protein ailelerinden olduğu anlaşılmıştır1. İlk sirtuin geni Klar ve arkadaşları tarafından Saccharomyces cerevisiae mayasında bulunmuştur2. Sirtuin ismi ise ilk kez SIRT1 ile 5 arasındaki beş SIR2 insan homoloğunu tanımlayan Roy Frye tarafından 1999 yılında verilmiştir3. SIR2 türdeşi olan Sirtuin ailesi genleri bakteriler, solucanlar, sinekler, bitkiler ve memelilerde gözlemlenmiştir3.

    Memeli Sirtünleri
    Sirtuin ailesinin yedi adet varyantı bulunmaktadır (SIRT 1-7). Bunlar NAD+ bağımlı deasetilaz (DAC) olarak ve/veya mono-ADP-ribosil transferaz (ART) şeklinde hareket edebilen, NAD+ bağımlı katalitik temel alanına sahiptirler. Katalitik temel alanını saran N-terminal ve C-terminal zincirlerinin boyları farklı sirtünler arasında değişim göstermektedir. 7 memeli sirtuininin alt-hücresel lokalizasyonları arasında değişkenlik bulunmaktadır; SIRT1, SIRT6 ve SIRT7 ağırlıklı olarak çekirdeksel, SIRT2 sitoplazmik, SIRT3, IRT4 ve SIRT5 ise çoğunlukla mitokondriyal olmaktadır.

    Çekirdek içerisinde, geniş bir SIRT1 parçası ökromatin ile bağlantılıyken, SIRT6 heterokromatin ile bağlantılı, SIRT7 ise çekirdek içinde yer almaktadır. SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 ve SIRT7 arasında SIRT1 en dayanıklı deasetilaz faaliyetini göstermekte, SIRT5'in zayıf bir deasetilaz faaliyeti bulunmakta ve SIRT 2 ve SIRT 3 mono-ADP-ribosiltransferaz faaliyeti ile birlikte deasetilaza sahiptirler4. SIRT4 ve 6; mono-ADP ribosil transferazdır56. SIRT7'nin ise moleküler işlevi hakkında çok az bilgiye sahibiz5 6. Memeli sirtuinleri; insan metabolizması, yaşlanma, kanser ve hücre yaşamı da dahil olmak üzere birçok hücresel işlevleri etkilemektedir.

    Sirtuinlerin İşlevleri
    a) Gen İfadesinin Düzenlenmesi: SIRT ailesinin etki ettiği en önemli mekanizmaların başında gen ifadesinin düzenlenmesi gelir. Histonların deasetilasyonu kromatinin yoğunlaşmasını (heterokromatin), böylece de gen ifadesinin baskılanmasını sağlar7. Bu ise histonların amino kuyruklarındaki lizin amino asitlerinin ve histon olmayan proteinlerin asetil gruplarının, HDAC tarafından çıkartılması ile gerçekleşir8. Üç histon deasetilaz sınıfı vardır. Bunlardan III. sınıf deasetilazlar NAD bağımlı Sirtuin enzim ailesini kapsamakta ve maya Sir2 proteini ile homoloji göstermektedirler9.

    Yedi memeli sirtuininden, hücre yaşamı ve apoptik yolların da dahil olduğu geniş çaplı hücresel süreçler içerisinde bir düzineden fazla bilinen ara ürünü ile SIRT1 en yaygın olarak çalışılan sirtuin çeşididir. En önemli moleküler etkileri arasında histon proteinlerini deasetilize etmesi yer alır10. SIRT1, transkripsiyon faktörlerini hedefleyerek gen ifadesinde önemli bir rol oynar. SIRT1'in histon olmayan birçok hedefi vardır. TAFI68 (TBP (TATA-kutu bağlayıcı protein) bağlantılı faktör I 68) buna iyi bir örnektir11. SIRT1; TA-FI68'i deasetilize edip, DNA bağlayıcı faaliyetini düşürerek RNA Pol-I aracılığıyla transkripsiyonun baskılanmasına öncülük eder12. SIRT1, p300'ü engelleyerek bağlar ve deasetilize eder13. p300 Sınırlayıcı transkripsiyon faktörü olduğundan, onun engellenmesi hücre farklılaşmasının ve metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar13.

    b) SIRT Genleri ve Kanser: Bazı çalışmalarda meme kanserli hastalara yapılan biyopsilerde sağlıklı dokuya nazaran tümörlü dokuda SIRT7'nin ifade düzeyinin arttığı gözlemlenmiştir14. Tümör gelişimini baskılama özelliğinden dolayı tümör baskılayıcı protein olarak tanımlanan p53 proteininin işlevine SIRT7 tarafından müdahale edilir15. p53 bozuklukları anormal hücre bölünmesine neden olduğu için de kanserleşmeye neden olur ve günümüzde insan kanserlerinin % 50 den fazlasının p53 mutasyonu ile ilgili olduğu anlaşılmıştır. Birçok kanser türünde kanser hücrelerinde p53'ün çalışan kopyaları bulunmaz. Sirtuin genlerinden SIRT1 ve SIRT7, p53'ü aktive etmeleri ile kanser oluşumunu engellemiş olurlar. SIRT7, bölünen hücrelerde ribozom biyogenezini yürütür, bu etkinin ise tiroid ve meme kanseri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir16. SIRT7 gen ifadesi, bu kanser türlerinde yukarı yönlü düzenlenir ve bu düzenlenme seviyeleri tümör gelişimi ile yakından ilgilidir17. Sirtuinlerin hücre proliferasyonuna etkisi çeşitli moleküler süreçler ile gerçekleşir. Bunlardan bazıları; SIRT1'in p53'ü engellemesi, SIRT1'in Foxo etkinliğini düzenlemesi, SIRT2'nin hücre döngüsü sırasında kromozom kontrolünü yapması, SIRT6'nın BER'i (Base excision repair; Baz çıkarım onarımı) etkinleştirmesi, SIRT7'nin ise rRNA transkripsiyonu artırması özetlenebilir17. Bu süreçlerden sirtuin ve FOXO genlerinin etkileşimi dikkat çekmektedir. FOXO genleri hücre döngüsünü ilerlemesini engelleyen proteinlerin (p27, Rb2, GADD45) ve hücre ölümünü hızlandıran proteinlerin (Bim, Fas, TRAIL, TRADD) gen ifadelerini uyarır18. FOXO'nun susturulması ile bu gen etkinliğini kaybeder ve apoptozun başlaması için gerekli transkripsiyonel etkinliğin azalmasına neden olur18. SIRT1, dört adet bilinen FOXO proteinlerinden üçünü, yani Foxo1, Foxo3a ve Foxo4'ü deasetilize ederek bu sürece etki eder19. Tüm bunlara ek olarak SIRT2'nin insan gliomlarında bir tümör baskılayıcı gen olarak hareket ettiği ileri sürülmektedir20.

    c) Programlı Hücre Ölümü: SIRT ailesinin etki ettiği diğer bir mekanizma ise programlı hücre ölümü ve hücre sağ kalımıdır. SIRT1; p53, p73, E2F, HIC1 ve Ku70 gibi proteinleri hedefleyerek programlı hücre ölümünde önemli bir rol oynar21. SIRT1; p53'ü lizin amino asid kalıntılarından deasetilize ederek transkripsiyonel etkinliğini azaltır ve oksidatif strese ve DNA zararlarına karşı programlı hücre ölümünü baskılar22,23.

    Programlı hücre ölümü vücudun bütünündeki hücre sayısının sabit tutulmasını ve immün sistem faaliyetlerinin gerçekleşmesini sağlar24. rneğin immün bir reaksiyonun sonucu dikkate alınacak olursa; bu noktada aktive edilmiş lenfositlerin doğrudan apoptoz vasıtasıyla kendi antijenlerini bertaraf ettikleri görülür25. Böylece apoptotik hücre miktarında görülen bir artış, dengenin olumsuz yönde bozulmasına Alzheimer ve Parkinson gibi dejeneratif hastalıklardan immünolojik rahatsızlıklara kadar birçok hastalığa neden olabilir26. Nörodejeneratif bir rahatsızlık olan MS hastalarına yönelik yaptığımız çalışmamızda SIRT5 ve SIRT7 genlerinin ifadesinin hastalarda oldukça düştüğü gözlemlenmiştir27. Aynı çalışmada kontrol grubunda ise bu genler oldukça iyi ifade olmaktadır27.

    SIRT1 p53 aracılığıyla hücrenin sağ kalımını ve tümör oluşumunu (tümörigenesis) sağlayarak tümör baskılayıcı gen olan HIC1'i (hypermethylated in cancer 1) bağlar ve programlı hücre ölümünün bypass edilmesine aracılık eder28. SIRT1'in apoptozu düzenlediği bir diğer mekanizma da DNA onarım faktörü olan Ku70'i bağlamak ve deasetilize etmektir29. SIRT1 aynı zamanda hücre döngüsü düzenleyicisi olan E2F1'i inhibe ederek bu genin apoptoz işlevini engeller30. SIRT1'in apoptozu düzenlemek için hedeflediği bir başka protein de p73'dür. SIRT1; p53'e benzer bir şekilde p73'ün transkripsiyonel faaliyetini baskılayarak bu gen aracılığıyla gerçekleşen apoptozu engeller ve deasetilize eder31. Bunlara ek olarak SIRT1, DNA'nın repkilasyonunda replikasyon baloncuğunu oluşturan transkriptozomların bileşenlerini düzenlemek suretiyle hücrenin yaşamında önemli rol oynamaktadır. SIRT1, dört adet bilinen FOXO proteinlerinden üçünü, yani Foxo1, Foxo3a ve Foxo4'ü deasetilize eder. SIRT1 apoptoza neden olan stresi düşürerek ve DNA onarımını düzenleyerek, nöronlardaki ve fibroblastlardaki Foxo3a'yı etkilemektedir19.

    SIRT1; Foxo4 ile hareket ederek yalnızca kanserli hücrelerde apoptozisi indükleyici (proapoptotik) proteaz kaspazı-3 ve 7'yi baskılamaktadır32.

    d) Yaşlanma Mekanizmasındaki Fonksiyonu: Sirtuinler yaşlanma mekanizmasında da etkinlidirler. Hücresel yaşlılık, morfolojik değişimler ile tanımlanan kalıcı hücresel döngüler bütünüdür. Transkripsiyon faktörü olan 15. kromozomdaki promyelocytic leukemia (PML) genleri, apoptopik uyarıları etkileyen tümör baskılayıcı bir proteindir33. SIRT1'in p53'ü inhibe etmesiyle birincil fare embriyonik fibroblastlarını, PML'nin aracılık ettiği prematür hücresel yaşlılıktan kurtardığına inanılmaktadır33.

    SIRT6'nın DNA onarımını düzenlediği mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak SIRT6 geni eksik farelerdeki olgunlaşmadan yaşlanma, anormal derecedeki omurga eğriliği ve metabolik eksiklikler gibi fenotipik bozukluklar, DNA onarımındaki arızaya atfedilmektedir34.

    Sirtuinlerin yaşam uzatıcı rolleri de söz konusudur. Yaşam uzatıcı bir düzenleyici olarak keşfedilmesine ilişkin daha önceki bulgular, SIRT1'in mayanın yaşam süresini yineleme biçiminde belirleyici olan ve ana hücrede, bölünmeye maruz kalan hücrelerin sayısını ölçen, mayadaki genetik göstergelerdir35. Artan dozajdaki SIRT1 geni yaşam ömrünü uzatırken, SIRT2'nin susturulması ise yaşam süresinin kısalmasına yol açmaktadır36. SIRT2, rDNA'nın yerinde yeni bir kombinasyonu engeller ve ERC'lerin üretilmesini engelleyip, böylelikle yaşlanma sürecini yavaşlatmaktadır37. Son dönemde, SIRT1'in memeli doku ve organlarındaki etkilerini incelemeye dönük birçok çalışma yapılmıştır. Transgenik farelerin kalbinde SIRT1'in aşırı ifadesi sonucunda; kalbin yaşlanması gecikmekte, oksidatif stres ve apoptoz engellenmektedir. Bu veriler ışığında SIRT1'in organizmada yaşlanmayı azalttığı ve strese dayanıklılığı arttırdığı düşünülmektedir38.

    SIRT1 memelilerdeki yağ birikiminde ve yağ oluşumunda (adipogenesis) kritik rol oynamaktadır. Bununla birlikte SIRT1; yaşam süresini uzatan adipoz düzenlenmesini gerçekleştirmektedir39. Yapılan son çalışmalarda SIRT1'in yaşlanmayı düzenlemede direk etkisinin olduğu anlaşılmıştır40. İlk olarak SIRT1'in Delta Np63 alfa-vasıtalı aşağı doğru düzenlenmesinin farelerde yaşlanma fenotipinde hızlanmaya neden olduğu gözlemlenmiştir40. SIRT1'in etkinleştiricisi ve faaliyete geçiricisi olan resveratrolün yüksek kalorili diyetlerde sağlığı ve farelerin yaşamını geliştirdiği de tespit edilmiştir41. Aynı zamanda SIRT1'in farelerde, “insülin benzeri gelişim faktörü” (IGF) bağlayıcı proteini olan ve IGF işlevinin gizli modülatörü IGFBP1'nin artan ifadesi ile IGF'ye uyarı göndererek modüle etmekte olduğu da belgelenmiştir40. Bu oldukça önemli bir bilgidir, zira insülin/IGF yolunun kurtçuklardaki yaşamın uzamasında rol oynadığı kanıtlanmıştır42. Bu nedenle, SIRT1'in memelilerde yaşamı uzattığı mekanizmalar kesin olarak belirlenmiş değilse de artan sayıdaki bulgu memelilerdeki yaşlanma yollarına kapsamlı ve direk bir şekilde katılmakta olduğunu göstermektedir42.

    e) DNA Onarımı: Memeli sirtuinlerinin DNA onarımında önemli rollerinin olduğu düşünülmektedir. SIRT 6 geni susturulmuş farelerle yapılan çalışmalarda baz kesip çıkarma onarımında (BER) bozulma gözlemlenmiştir34. Son yapılan çalışmalarda SIRT1 geninin birçok metabolik aktivitesine, DNA onarım mekanizmasında ki faaliyeti de eklenmiştir. Radyasyona maruz kalınması üzerine SIRT1, DNA onarım kapasitesini ve onarım proteini olan Ku70'in deasetilasyonunu geliştirmektedir34. Aşırı SIRT1 ifadesi ise, DNA zincirinde, radyasyondan kaynaklanan zincir kırılmalarında artışa sebebiyet vermektedir34. te yandan, SIRT1 siRNA tarafından gerçekleştirilen endojenik SIRT1 ifadesi, SIRT1'in hücrelerin, DNA onarım kapasitelerini DNA zincir kırılmaları ile düzenleyebildiğini göstermektedir43. SIRT1, anahtar düzenleyici olan NF-KB'yi düzenlemek suretiyle yangıda da rol oynamaktadır44. SIRT1, NF-KB faaliyetini muhtemelen çoklu mekanizmalarla baskılamaktadır. SIRT1'in, NFKB'nin alt ünitesi olan RelA/p65'ı onun transkripsiyonel potansiyelini durdurmak suretiyle deasetilize ettiği kanıtlanmıştır44.

    Kalori kısıtlaması yapılan kemirgenlerde SIRT1 üst düzeyde ifade edilirken iltihabi yanıtlarda da azalma gözlemlenmiştir. Yüksek çıktılı tarama HTS (High Throughput Screening) yöntemi ile yapılan son çalışmalarda SIRT1 faal bileşikleri, proinflamatuar sitokinlerin salınımlarının azaltılması TNF-α (tumor necrosis factor) gibi iltihap söktürücü (anti-enflamatuar) özellikleri olduğu bulunmuştur45.

    f) Gelişimdeki Rolü: Birçok çalışmada elde edilen bulgular SIRT1'in gelişimde de rolü olduğunu düşündürmektedir. Burney ve arkadaşlarının Sir2 nakavt transgenik fare modeli kullanarak yaptıkları çalışmalarda, SIRT1'in embriyojenez ve gametojenez için önemli olduğu ortaya konmuştur46. SIRT1 mutant farelerdeki gelişimsel kusurlar, transkripsiyonel repressörler olan Hes1 ve Hey2'in gelişiminde SIRT1'in düzenleyicisi olarak önemli bir rol oynaması ile açıklanabilir47. Bunun dışında SIRT1'in, sırasıyla memeli ve tavuk proteinlerini düzenleyen hematopoetik hücre gelişimi ve malignitelerinde (kanserleşme derecesi) rol oynayan BCL11A (B-cell lymphoma/leukemia 11A protein) ve CTIP2'yi de (B-cell lymphoma/leukemia 11B protein/BCL11B) düzenlediği bilinmektedir48.

    Bir diğer sirtuin üyesi SIRT2' nin embriyogenesis için önemli olan homoebox geni (Hox) HOXA10 ile sirtuinlerin gelişimdeki potansiyel rolünü gösterir bir şekilde etkileşimde bulunduğunu göstermiştir10.

    g) Üreme Mekanizmasındaki Rolü: Üreme mekanizmasındaki işlevi yönüyle sirtuinler incelendiğinde; gelişmekte olan spermatositlerin daha yüksek seviyelerde SIRT1 ifade ettiği ve SIRT1 genlerinin silinmesinin farede ciddi seviyede sperm anormalliğine ve kısırlığa yol açtığı gözlenmiştir46. Bu nedenle SIRT1'in hayvanların üreme kapasitelerinde de rol oynadığı düşünülmektedir46.

    ğ) Metabolizma: SIRT1'in metabolizmadaki muhtemel rolünü işaret eden ilk bulgu SIRT1'in beyin, iç yağ, böbrek, kas ve karaciğer gibi perhizden etkilenen dokularda başlatıldığı bilgisidir49. Üç farklı memeli sirtuini metabolizmanın düzenlenmesinde rol oynamaktadır: SIRT1, SIRT3 ve SIRT550. İlkin, SIRT1'in gluko metabolizmi glukoneogenesise doğru yöneltmek amacıyla hepatosit içindeki FOXO1 faaliyetinin dozunu arttırarak hepatik glükoneogenesisin düzenlenmesinde rolü bulunmasıdır50. Buna ek olarak SIRT1, PGC1-α ile etkileşime geçmekte ve glikolizisi baskılamak ve glükoneogenik gen ifadesini destekleyerek onu deasetilize etmektedir51. PGC1-α'i düzenlemekle SIRT1 aynı zamanda kas liflerinde artan oksijen tüketimine, oksidatif fosforilasyon ve mitokondriyal biogenesise neden olan mitokondriyal işlevi ve metabolik homeostasisi de düzenlemektedir52.

    SIRT3, mitokondriyal zar oluşma potansiyelini azaltarak hücresel solunumu ve reaktif oksijen türlerinin üretimini arttırmaktadır. SIRT3 aynı zamanda PCG-α, UCP2, COX II ve COX IV ve ATP sentetaz gibi mitokondriyal genleri de bu sürece dahil etmektedir6. rneğin UCP2 ekspresyonunun güçlü bir şekilde uyarılması halinde daha fazla ısının oluşması (daha fazla enerji harcanması) sağlanmış olur53. Bu işleme "çözme" (uncoupling) denir ve bu işlem sayesinde ihtiyaç fazlası enerji depolanmadan yakılmış olur54. Bu olaylar zincirinin ilk etkisi aşırı kilo alımını önlemedeki fonksiyonudur. Bunlara ilaveten SIRT1'in WAT (White Adipose Tissue/Beyaz Adipoz Doku) diyete karşılık olarak gerçekleştirdiği yukarı doğru düzenlenme, SIRT1'in yağ sentezini düzenleyebileceğini düşündürmektedir39.

    Sonuç olarak, sirtuinlerin mayalarda keşfinden bu yana birçok çalışma yapılmıştır. zellikle sirke sineği, maya, solucan gibi basit canlılarda yaşamı uzattığının anlaşılması ile konuya olan ilgi her geçen gün artmıştır. Sirtuinlerin ömrü uzatma kapasitesi üzerine yapılan bir çalışmada Alzheimer, SIRT1 geninin aktifleştirilmesi ile hastalığın iyileşme sürecine girdiği gözlemlenmiştir55. Yine Multiple Skleroz hastalığı üzerine yaptığımız çalışmamızda ise SIRT genlerinin bir çoğunun ifade düzeylerinin kontrol grubuna göre hastalarda oldukça düşük olduğu gözlemlenmiştir27. İnsan metabolizması, yaşlanma, kanser ve nörodejenerasyon gibi birçok olayla ilişkisi nedeniyle ileri tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde SIRT genlerinin her geçen gün daha da önem kazanacağı düşünülmektedir.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Kaynaklar
  • Kaynaklar

    1) Bitterman KJ, Anderson RM, Cohen HY, Latorre-Esteves M, Sinclair DA. Inhibition of silencing and accelerated aging by nicotinamide, a putative negative regulator of yeast sir2 and human SIRT1. J Biol Chem 2002; 277: 45099-107.

    2) Klar AJ, Fogel S, Macleod K. MAR1-a Regulator of the HMa and HMalpha Loci in Saccharomyces cerevisiase. Genetics 1979; 93: 37-50.

    3) Michan S, Sinclair D. Sirtuins in mammals: insights into their biological function. Biochem J 2007; 404: 1-13.

    4) North BJ, Marshall BL, Borra MT, Denu JM, Verdin E. The human Sir2 ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin deacetylase. Mol Cell 2003; 11: 437-44.

    5) Haigis MC, Mostoslavsky R, Haigis KM, et al. SIRT4 inhibits glutamate dehydrogenase and opposes the effects of calorie restriction in pancreatic beta cells. Cell 2006; 126: 941-54.

    6) Shi T, Wang F, Stieren E, Tong Q. SIRT3, a mitochondrial sirtuin deacetylase, regulates mitochondrial function and ther-mogenesis in brown adipocytes. J Biol Chem 2005; 280: 13560-7.

    7) Glozak AM, Sengupta N, Zhang X, Seto E. Acetylation and deacetylation of non-histone proteins. Gene 2005; 363: 15-23.

    8) Taddei A, Roche D, Bickmore WA, Almouzni G. The effects of histone deacetylase inhibitors on heterochromation: implications for anti-cancer therapy? EMBO Reports 2005; 6: 520-4.

    9) Gray GS, Ekström JT, The human histone deacetylase family. Exp Cell Res 2001; 262: 75-83.

    10) Bae NS, Swanson MJ, Vassilev A, Howard BH. Human histone deacetylase SIRT2 interacts with the homeobox transc-ription factor HOXA10. J Biochem 2004; 135: 695-700.

    11) Chen WY, Wang DH, Yen RC, Luo J, Gu W, Baylin SB. Tumor suppressor HIC1 directly regulates SIRT1 to modulate p53-dependent DNA-damage responses. Cell 2005; 123: 437-48.

    12) Muth V, Nadaud S, Grummt I, Voit R. Acetylation of TAF(I)68, a subunit of TIF-IB/SL1, activates RNA polymerase I transcription. Embo J 2001; 20: 1353-62.

    13) Bouras T, Fu M, Sauve AA, et al. SIRT1 deacetylation and repression of p300 involves lysine residues 1020/1024 within the cell cycle regulatory domain 1. J Biol Chem 2005; 280: 10264-76.

    14) Ashraf N, Zino S, Macintyre A, Kingsmore D, Payne AP, George WD, Shiels PG. Altered sirtuin expression is associated with node-positive breast cancer. Br J Cancer 2006; 95: 1056–61.

    15) Vakhrusheva O, Smolka C, Gajawada P, et al. Sirt7 increases stress resistance of cardiomyocytes and prevents apoptosis and inflammatory cardiomyopathy in mice. Circ Res 2008; 102: 703-10.

    16) de Nigris F, Cerutti J, Morelli C, et al. Isolation of a SIR-like gene, SIR-T8, that is overexpressed in thyroid carcinoma cell lines and tissues. Br J Cancer 2002; 86: 917-23.

    17) Yamamoto H, Schoonjans K, Auwerx J. Sirtuin functions in health and disease. Molecular endocrinology (Baltimore, Md). 2007; 218: 1745-55.

    18) Zhang X, Gan L, Pan H, et al. Phosphorylation of serine 256 suppresses transactivation by FKHR (FOXO1) by multiple mechanisms. Direct and indirect effects on 78nuclear/cytoplasmic shuttling and DNA binding. J Biol Chem 2002; 277: 45276-84.

    19) Brunet A, Sweeney LB, Sturgill JF, et al. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 dea-cetylase. Science 2004; 303: 2011-5.

    20) Hiratsuka M, Inoue T, Toda T, et al. Proteomics-based identi-fication of differentially expressed genes in human gliomas: down-regulation of SIRT2 gene. Biochem Biophys Res Commun 2003; 309: 558-66.

    21) Vaziri H, Dessain SK, Ng Eaton E. hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase. Cell 2001; 107: 149-59.

    22) Vaziri H, Dessain SK, Ng Eaton E, et al. hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase. Cell 2001; 107: 149-59.

    23) Beato M, Klug J. Steroid hormone receptors: an update. Hum Reprod Update 2000; 6: 225-36.

    24) Evan G, Littlewood T. A matter of life and cell death. Science 1998; 281: 1317-21.

    25) Toubi E, Shoenfeld Y. Protective autoimmunity in cancer. Oncol Rep 2007; 17: 245-51.

    26) Saikumar P, Dong Z, Mikhailov V, Denton M, Weinberg JM, Venkatachalam MA. Apoptosis definition, mechanism and relevance to disease. Am J Med 1999; 107: 489-506.

    27) Bayram A. MS hastalarında sırt genleri ve sırt genleri ile ilşkili genler ve gen ürünlerinin moleküler analizi. Gaziantep Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tıbbi Biyoloji Anabi-lim Dalı Doktora Tezi, 2013.

    28) Chen WY, Wang DH, Yen RC, Luo J, Gu W, Baylin SB. Tumor suppressor HIC1 directly regulates SIRT1 to modulate p53-dependent DNA-damage responses. Cell 123: 437-48.

    29) Cohen HY, Miller C, Bitterman KJ, et al. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 de-acetylase. Science 2004; 305: 390-2.

    30) Wang C, Chen L, Hou X, et al. Interactions between E2F1 and SirT1 regulate apoptotic response to DNA damage. Nat Cell Biol 2006; 8: 1025-31.

    31) Dai JM, Wang ZY, Sun DC, Lin RX, Wang SQ. SIRT1 inte-racts with p73 and suppresses p73-dependent transcriptional activity. J Cell Physiol 2007; 210: 161-6.

    32) Ford J, Jiang M, Milner J. Cancer-specific functions of SIRT1 enable human epithelial cancer cell growth and survival. Cancer Res 2005; 65: 10457-63.

    33) Langley E, Pearson M, Faretta M, et al. Human SIR2 deacety-lates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence. Embo J 2002; 21: 2383-96.

    34) Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mamma-lian SIRT6. Cell 2006; 124: 315-29.

    35) Kennedy BK, Austriaco NR, Jr Zhang J, Guarente L. Mutation in the silencing gene SIR4 can delay aging in S. cerevisiae. Cell 1995; 80: 485-96.

    36) Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevi-siae by two different mechanisms. Genes Dev 1999; 13: 2570-80.

    37) Cheng HL, Mostoslavsky R, Saito S, et al. Developmental defects and p53 hyperacetylation in Sir2 homolog (SIRT1)-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 10794-9.

    38) Alcendor RR, Gao S, Zhai P, et al. Sirt1 regulates aging and resistance to oxidative stress in the heart. Circ Res 2007; 100: 1512-21.

    39) Picard F, Kurtev M, Chung N, et al. Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-gamma. Nature 2004; 429: 771-6.

    40) Sommer M, Poliak N, Upadhyay S, et al. DeltaNp63alpha overexpression induces downregulation of Sirt1 and an accelerated aging phenotype in the mouse. Cell Cycle 2006; 5: 2005-11.

    41) Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 2006; 444: 337-42.

    42) Lemieux ME, Yang X, Jardine Ket, al. The Sirt1 deacetylase modulates the insulin-like growth factor signaling pathway in mammals. Mech Ageing Dev 2005; 126: 1097-105.

    43) Jeong J, Juhn K, Lee H, et al. SIRT1 promotes DNA repair activity and deacetylation of Ku70. Exp Mol Med 2007; 39: 8-13.

    44) Yeung F, Hoberg JE, Ramsey CS, et al. Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. Embo J 2004; 23: 2369-80.

    45) Nayagam VM, Wang X, Tan YC, et al. SIRT1 modulating compounds from high-throughput screening as anti-inflammatory and insulin-sensitizing agents. J Biomol Screen 2006; 11: 959-67.

    46) McBurney MW, Yang X, Jardine K, et al. The mammalian SIR2alpha protein has a role in embryogenesis and gametoge-nesis. Mol Cell Biol 2003; 23: 38-54.

    47) Takata T, Ishikawa F. Human Sir2-related protein SIRT1 associates with the bHLH repressors HES1 and HEY2 and is involved in HES1- and HEY2-mediated transcriptional repression. Biochem Biophys Res Commun 2003; 301: 250-7.

    48) Senawong T, Peterson VJ, Leid M. BCL11A-dependent recruitment of SIRT1 to a promoter template in mammalian cells results in histone deacetylation and transcriptional repression. Arch Biochem Biophys 2005; 434: 316-25.

    49) Cohen HY, Miller C, Bitterman KJ, et al. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 de-acetylase. Science 2004; 305: 390-2.

    50) Frescas D, Valenti L, Accili D. Nuclear trapping of the fork-head transcription factor FoxO1 via Sirt-dependent deacetylation promotes expression of glucogenetic genes. J Biol Chem 2005; 280: 20589-95.

    51) Rodgers JT, Lerin C, Haas W, Gygi SP, Spiegelman BM, Puigserver P. Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1alpha and SIRT1. Nature 2005; 434: 113-8.

    52) Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabo-lic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell 2006; 127: 1109-22.

    53) Aslan K, Serdar Z, Tokullugil HA. Multifonksiyonel hormon: leptin. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, 2004; 30: 113-8.

    54) Arsenijevic D, Onuma H, Pecqueur C, et al. Disruption of the uncoupling protein-2 gene in mice reveals a role in immunity and reactive oxygen species production. Nat Genet 2000; 26: 435–9.

    55) Donmez G, Wang D, Cohen DE, Guarente L. SIRT1 suppresses b-amyloid production by activating the a-secretase gene ADAM10. Cell 2010; 142: 320-32.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Kaynaklar
  • [ Başa Dön ] [ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
    [ Ana Sayfa | Editörler | Danışma Kurulu | Dergi Hakkında | İçindekiler | Arşiv | Yayın Arama | Yazarlara Bilgi | E-Posta ]