1) Doğal İmmün Yanıt
Geçmişte astım araştırmalarının çoğu edinsel, antijen bağımlı immün yanıt üzerine odaklanmıştır. Son çalışmalarda ise doğal, antijen bağımlı olmayan immün yanıtın astım patogenezinde önemli olduğu ispatlanmıştır. Hayatın erken döneminde mikrobik ürünler ile karşılaşma, doğumda baskın olan yardımcı T hücre (Th) 2 yanıtını Th1 yanıtına değiştirir. Mikrobiyal ürünler ile karşılaşmanın azalması, Th2 fenotipini ve allerjik astım gelişimini artırabilir.

A. Doğal immünitenin reseptörleri
A.1. Toll-like reseptörler
Hayatın erken dönemlerinde, Toll-like reseptörleri (TLRs) de içeren doğal immün yanıtın reseptörleri ile etkileşime giren mikroorganizmalar, allerjik edinsel immün yanıtın gelişimini sınırlandırabilir. TLR’ler farklı spesifik ligandlara bağlanan patern tanıma reseptörleridir (PRR). TLR1, 2, 4, 5 ve 9 bakterileri tanır, TLR6 mantarları tanır, TLR3 ve 9 hem virüsleri hem de protozoaları tanır¹. TLR’lerin sinyal domaini yoktur, adaptör proteinlere bağlanarak sinyal kaskadını başlatırlar. TLR1, 2, 6 ve 9 My88 veya MAL/Tirap’ı içeren heterodimer üzerinden, TLR4 ise MyD88 ve Trif üzerinden sinyal oluşturur². Her iki yolak çakışabilir ve NF-κB aktivasyonunu uyarır. Edinsel immün yanıtta antijen, antijen sunan hücrelere MHC sınıf II ile sunulur, ancak kostimülatör moleküllere (CD80, CD86 ve CD40) ihtiyaç duyulur. Trif’in en önemli fonksiyonlarından biri, bir kostimülatör protein olan IFN-β’nın üretimini tetiklemesidir. Bu doğal sinyalin kaybı allerji ve astım gelişiminde önemli olabilir. Deneysel astım modelinde TLR2 aktivasyonunun allerjik inflamasyonda artış ile ilişkili olduğu saptanmıştır³. Başka bir çalışmada TLR2 ve TLR4 ligandlarının allerjik yanıtı azalttığı gösterilmiştir⁴.

A.2. NOD proteinleri
NOD proteinleri yapısal olarak kaspaz aktivasyonu ve tanıma domaini (CARD domaini), santralde lokalize nükleotid-bağlama oligomerizasyon domaini (NOD) ve çok sayıda C-terminal lösinden oluşan intraselüler ve sitoplazmik bir reseptördür⁵. İnsanlarda 2 adet NOD proteini tanımlanmıştır; NOD1 ve NOD2. Kromozom 7p17 üzerinde yer alan NOD1 geni astım ile ilişkilidir⁶. Erişkin Almanlarda yapılan bir çalışmada bu gende mutasyon olan kişilerde atopi ve astım sıklığının arttığı gösterilmiştir⁷.

B. Doğal immünitenin hücreleri
B.1. Bronş epitel hücreleri
Hava yolu epiteli inflamasyonda en önemli yapı olarak yerini almaktadır. Bronş epitel hücrelerinin antijen sunumunda çok önemli olan MHC sınıf II antijenlerini eksprese ettiği gösterilmiştir⁸. Bu nedenle bu hücreler antijen sunan hücre (APC) özelliği taşırlar. İnsan bronş epitel hücreleri aynı zamanda CD40 ve ICAM-1 de eksprese eder ve bu moleküllerin ekspresyonu IFN-γ ile artırılabilir⁹. Ayrıca, bronş epitel hücreleri TLR1-6 ve TLR9’u da eksprese eder¹⁰.

Normal koşullarda hava yolu epiteli son derece düzenli ve geçirgen olmayan bir bariyerdir. Ancak astım hastalarında epitel sıkı bağlantılarının ve desmo-zomal bağların kopması, kolumnar hücrelerin kaybolması ile epitel frajil hale gelir. Bu nedenle de permeabilite artar ve çok daha fazla irritanın dokunun derinliğine gidebilmesine neden olur¹¹.

Astımda hava yolu epiteli kronik bir yara sürecine girmekte, yarayı iyileştirme çabası ile pek çok sitokin ve büyüme faktörü salgılamaktadır. Epitel tamirinde temel büyüme faktörü olan epidermal growth faktör (EGF) stimulasyonu, mukus salgılayan bir fenotipe ve nötrofilleri içeren bir inflamatuar yanıt değişikliğine neden olabilir, bu da daha kronik ve ağır astımın özellikleridir. Epitelden ayrıca nötrofilleri ortama çeken diğer kemokinler, platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), transforming growth factor (TGF-β) gibi fibroblast ve düz kas üzerinde aktif olan pek çok büyüme faktörü salgılanır. TGF-β’nın salınımı, hava yolu yeniden yapılanmasına gidecek süreçte temeldir¹².

B.2. Dendritik hücreler
Dendritik hücreler (DC), edinsel immün yanıtın başlangıcında ve düzenlenmesinde temel rol oynayan APC’lerdir¹³. Bu hücreler aynı zamanda doğal ve edinsel immün yanıt arasında önemli bir köprü görevi görür. DC’ler CD34⁺ kemik iliği progenitör hücrelerinden veya CD14⁺ monositlerden gelişir ve 3 tip immatür DC’ye farklılaşır; Langarhan’s hücreleri, miyeloid DC ve plazmositoid DC. İmmatür DC’lerin antijen alım kapasitesi en yüksektir. Matür DC’ler indüklenebilir T hücre kostimülatör (ICOS) ligandı, CD80 ve CD86 eksprese ederler, bu moleküller T regülatör hücre aracılı hava yolu hiperreaktivitesini azaltmada son derece önemlidir¹⁴.

B.3. Mast hücreleri ve bazofiller
Mast hücresi ve bazofiller, yüzeylerinde bulunan yüksek afiniteli IgE reseptörlerinin (FcεRI) antijenle kenetlenmesinden sonra sitoplazmalarında bulunan veya yeni oluşturulan mediyatörleri ortama salarak allerjik inflamasyonda proinflamatuar rol üstlenen hücrelerdir. Antijen provokasyonundan sonra ilk birkaç dakikada oluşan erken astmatik yanıt mast hücresine bağlı bir yanıttır. Mukoza tipi mast hücreleri inhaler allerjenlere çok duyarlıdır ve bronkokonstrüksiyona neden olur. Büyük ve küçük hava yollarında hava yolu düz kas dokusu içinde bulunan konnektif doku tipi mast hücreleri LTD4, PGD2 ve histamin gibi mediyatörler aracılığı ile fibrogenezise neden olurlar¹⁵.

Aktive olan mast hücreleri, alt tiplerinden bağımsız olarak, histamin, triptaz, heparin, sitokinler gibi granülosit içinde önceden oluşmuş mediyatörleri ve PGD₂, TxA₂, LTC₄, LTD₄ gibi yeni oluşturulan eikosanoidleri salarlar. Bu maddeler bronkokonstrüksiyon ve mikrovasküler permeabilite artışı yaparlar. PGD₂ ve LTD₄ eozinofil, makrofaj, bazofil ve mast hücrelerindeki yüzey reseptörleri ile etkileşime girerek kemoatraktan olarak da rol oynar¹¹.

B.4. Eozinofiller
Eozinofiller major basic protein (MBP), eozinofil peroksidaz (EPO), eozinofil katyonik protein (ECP) gibi proteinler için zengin bir kaynaktır. Bu maddeler epitel aralıklarının genişlemesinden ve epitel hücrelerinin tabakalar halinde dökülmesinden sorumludur¹⁶. Eozinofiller aynı zamanda PGI2 ve sisteinil lökotrienler gibi eikosanoidleri oluşturma ve dokuda hasar yapan süperoksid, sitokin ve kemokin salgılayabilme kapasitesine sahiptir. Serbestleştirdikleri lökotrienler ile düz kas hücrelerini uyararak bronkokonstrüksiyona, endoteli uyararak geçirgenlik artışına neden olurlar¹⁷. Eozinofiller ayrıca PAF, IL-8, MIP-1, RANTES, MCP-1 sentezleyebilir. Aktif hale geldiklerinde IL-1, 3, 4, 5, 6, 10, 16, GM-CSF, TNF-α gibi sitokinleri serbestleştirir¹⁸.

Son zamanlarda eozinofillerin astımda görülen inflamasyonda temel hücre olma özelliği sorgulanmaktadır. Anti IL-5 monoklonal antikorları ile yapılan çalışmalarda, IL-5 antagonizmasından sonra periferik kan ve balgam eozinofillerinde belirgin azalma tespit edilmesine rağmen, geç astmatik yanıtta, hava yolu fonksiyonlarında ve bronşiyal hiperreaktivitede bu düzelme görülmemiştir¹¹.

B.5. Monosit ve makrofajlar
Monositler, GM-CSF ve IL-4’ün varlığında makrofaj ve dendritik hücrelere dönüşebilirler. Kronik astımda monosit ve makrofajlar hava yolu mukozasında belirgin miktarda bulunur. Bu hücreler sisteinil lökotrien, reaktif oksijen ve çok sayıda lizozomal enzim için önemli bir kaynaktır. Özelikle steroid rezistan astımlılarda daha fazla rol oynadıkları düşünülmektedir¹⁹.

B.6. Trombositler
Kemik iliği megakaryositleri tarafından üretilen trombositlerin önemli proinflamatuar etkileri vardır. Trombositler yüzeylerinde IgG için Fc reseptörleri ve IgE için düşük afiniteli (FcεRII) reseptörleri taşımaktadır. Antijen FcεRII reseptörüne bağlandığında trombositleri etkinleştiren faktör (PAF) salınımı gerçekleşmektedir²⁰.

2) Edinsel İmmün Yanıt
İki tip edinsel immün yanıt vardır; 1) Hücresel immün yanıt; T lenfositlerle hücre içi mikroorganizmalar ile mücadelede rol alır, 2) Humoral immün yanıt; B lenfositlerle hücre dışı mikroorganizmalar ve toksinler ile mücadele eder.

A. Hücresel İmmün Yanıt
A.1. CD8+ T hücreler (Sitotoksik T hücreler)
Sitotoksik T lenfositler, antijen sunan hücrelerin ve hedef hücrelerin yüzeylerindeki MHC-I molekülü ile birleşmiş olan endojenik peptid antijenleri kendilerinde bulunan αβ TCR’ler yardımı ile tanıyarak uyarılırlar. Bu uyarımdan sonra sitotoksik T lenfositleri, perforin olarak isimlendirilen ve hedef hücrenin membranında nokta şeklinde geniş yuvarlak boşluklar oluşturan maddeler sentezlerler, hedef hücrenin yüzeyinde oluşan boşluklardan girerek hücrenin DNA’sını tahrip ederler²¹.

Bazı çalışmalarda astım hastalarının hava yollarında IL-4 ve IL-5 eksprese eden CD8⁺ T hücre popülasyonunun varlığı tanımlanmıştır²². Allerjik hava yolu hastalığı fare modelinde CD8⁺ hafıza T hücrelerin, hava yolu hiperreaktivitesini ve Th2 inflamasyonunu azalttığı bildirilmiştir²³. Bu nedenle, Th2 yanıtın gelişiminin frenlenmesinde hava yolunda bulunan CD8⁺ hafıza T hücreler önemli rol oynuyor görünmektedir.

A.2. CD4⁺ T hücreler (T helper hücreler)
A.2.a. T helper 1 hücreler
Th1 hücrelerin temel sitokini IFN-γ’dır ve üretimi doku spesifik transkripsiyon faktörü T-bet tarafından kontrol edilir. Naif T hücrelerin Th1 hücre yönünde gelişiminden IFN-γ sorumludur²⁴. IFN-γ, antijen sunan hücrelerden IL-12 salınımını artırır, böylelikle Th1 farklılaşmasını hızlandırır²⁵. IFN-γ’nın eozinofilleri aktive ettiği veya ICAM-1 ekspresyonu ile inflamatuar hücrelerin ortamda birikmesine neden olduğu ispatlanmıştır^26,27. Anti-IFN-γ antikorunun uygulanması ile hava yolu hiperreaktivitesi ve hava yolu nötrofilisinin engellendiğini bildiren çalışma yanında^28, anti- IFN-γ antikor tedavisinin Th1 aracılı havayolu nötrofili veya hava yolu hiperreaktivitesi üzerine inhibitör etkisinin olmadığını bildirenler de vardır²⁹.

A.2.b. T helper 2 hücreler
Th2 lenfositler salgıladıkları sitokinler ile astım oluşumuna öncülük eden olayların başlamasını sağlar. Bu sitokinler IL-4, IL-5 ve IL-13’tür. IL-4, naif T helper hücrelerde GATA-3 ekspresyonunu artırır, bu nedenle ilk farklılaşmada ve allerjen spesifik Th2 hücrelerin ekspansiyonunda çok önemlidir³⁰. IL-4, Th2 hücre gelişimindeki önemi yanında IgE aracılı allerjik reaksiyonda da temel rol oynar. IL-5, B hücre farklılaşması, eozinofillerin farklılaşması, inflamasyon alanına toplanması, aktivasyonu ve periferdeki yaşam süresi üzerine etkilidir³¹. IL-13, esas olarak hava yolu epitel hücrelerini ve düz kas hücrelerini etkileyerek mukus hipersekresyonu, subepiteltal fibrozis ve hava yolu hiperreaktivitesinin gelişimine neden olur³².

A.2.c. T helper 9 Hücreler
TGF-β, T helper hücrelerin farklılaşmasını yeniden düzenleyerek IL-9 üreten Th9 hücre fenotipine dönüşümü sağlar³³. Th9 hücreler IL-9 ve IL-10 üretirler. Transkripsiyon faktörleri; PU-1 ve IRF-4’tür. IL-9, mast hücrelerinin surveyini uzatır, IL-6 üretimini^34, mast hücre proteaz üretimini ve yüksek afiniteli IgE reseptör (FcεRIα) ekspresyonunu artırır³⁵. Ayrıca T hücrelerinde büyüme faktörü gibi etki ederek antijen bağımsız T helper hücre klonlarının gelişimini destekler^36, IL-5 ile sinerjist olarak eozinofil maturasyonunu sağlar³⁷. Ayrıca IL-9’un hava yolu epitel hücrelerinde mukus üretimini artırdığı gösterilmiştir³⁸. Transgenic farelerin hava yollarında IL-9 geninin aşırı eksprese olduğu, bu durumun da şiddetli hava yolu inflamasyonu, lenfosit ve eozinofil infiltrasyonu, mast hücre hiperplazisi ve subepitelyal kollajen birikimi ile sonlandığı gösterilmiştir³⁹. Başka bir çalışmada hava yolu obstrüksiyon derecesi (FEV₁) ve metakolin ile hava yolu hiperreaktivitesinin IL-9 mRNA ekspresyonu ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir⁴⁰.

A.2.d. T helper 17 Hücreler
Th17 diferansiasyonu ve proliferasyonu kompleks ve multifaktöriyel bir süreçtir. TCR ile birlikte sunulan antijenin bağlanması ile farklı sitokin yolakları Th17 diferansiasyonunu başlatır. Th17 dizisi transkripsiyon faktörleri; RORγt ve RORα’dır. Th1 ve Th2 immünitesini başlatan bazı sitokinler, RORγt ekspresyonunu inhibe ederek Th17 polarizasyonunu inhibe eder. Th17 hücrelerinin farklılaşmasında TGF-β ve IL-6 sitokinle-rinin birlikte uyarımının etkili olduğu gösterilmiştir. TGF-β sitokini tek başına etki ettiği zaman T hücre farklılaşmasını antiinflamatuvar özellikteki regülatör T hücreleri yönüne doğru ilerletmekte, IL-6 ile birlikte uyarım sağlandığı zaman ise en proinflamatuvar T hücre gurubunun gelişimini sağlamaktadır⁴¹. IL-6 ve IL-21 IL-17 üretiminin regülasyonunda rol oynar⁴². IL-21 aynı zamanda IL-23R ekspresyonuna da neden olur. Hem IL-6 hem de IL-21, Th17 diferansiasyonunu başlatabilir, ancak in vivo ortamda çok önemli görün-memektedir. IL-6 sinyali, STAT3’ü ve RORγt’yi aktive eder. TGFβ reseptörü üzerinden sinyal oluşumu da Th17 gelişiminde çok önemlidir. IL-18, Th1 hücrelerinden IFNγ salgılanmasını güçlü bir şekilde uyarır. IL-33, Th2 hücrelerinde IL-5 ve IL-13’ü upregüle eder. IL-23, Th7 hücrelerinde IL-22 sekresyonunu artırır⁴³.

Nötrofilik inflamasyon ve ağır astım arasındaki ilişkide görevli hücrelerin Th17 hücreler olduğu bildirilmiştir. Sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, astım hastalarının periferik kan mononükleer hücrelerinde IL-17A⁺ hücrelerinin arttığı tespit edilmiştir⁴⁴. Ayrıca IL-17A mRNA’nın, astım hastalarının bronşiyal biyopsilerinden izole edilen fibroblastlarda inflamatuar mediyatör sentezini artırdığı tespit edilmiştir⁴⁵. Araştırmacılar astımda, Th17 hücrelerin ve IL-17A’nın, IL-8 aracılığı ile nötrofilik inflamasyona öncülük ettiğini düşünmüşlerdir. Aynı zamanda, serum yüksek IL-17A düzeyinin olmasının ağır astım için bağımsız bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir⁴⁶. IL-17F’in de astımda görülen inflamasyonda rol oynadığı bilinmektedir. Fare Th17 hücrelerinin IL-13 reseptörlerini eksprese ettiği, IL-13’ün IL-17 üretimini baskıladı-ğı, bu nedenle de astımlı hastalarda IL-13 blokajının Th17 yanıtına dönüşümü sağlayabileceği bildirilmiştir⁴⁷.

A.2.e. T helper 25 Hücreler
IL-25, IL-17 sitokin ailesine aittir, IL-17E olarak da adlandırılır, ancak IL-17A veya IL-17F’nin tetiklediği sitokinlerden tamamen farklı bir sitokin profilini uyarır. Aktif Th2 hücrelerinde eksprese edildikleri bildirilmiştir ve T helper hücrelerin yeni bir alt tipi olarak tanımlanmıştır⁴⁸. IL-25’in intraperitoneal uygulandığı bir çalışmada, hava yolu aşırı duyarlılığının geliştiği, mukus üretiminin arttığı ve epitel hücrelerinde hiperplazi geliştiği bildirilmiştir⁴⁹. Deneysel astım modeli oluşturulan bir çalışmada, IL-25 bloke edildiğinde hava yolu aşırı duyarlılığı gelişmediği, allerjen spesifik IgE üretilmediği ve mukus üretiminde artış olmadığı tespit edilmiştir⁵⁰.

A.2.f. Folliküler helper T hücreler
Folliküler helper T hücreler (TFH hücre), efektör ve hafıza B hücrelerinin gelişimini regüle eder. TFH hücrelerde tanımlanan transkripsiyon faktörü Bcl-6’dır⁵¹. İndüklenebilir T hücre kostimülatörünün (CD278 veya ICOS) TFH hücreler için sinyal oluşturduğu ispatlanmıştır, çünkü ICOS’u olmayan fareler herhangi bir TFH hücre geliştirememiştir⁵². ICOS’un aktive CD4⁺ T hücrelerden IL-21 sekresyonunu artırdığı ve TFH hücrelerin gelişimnde IL-21’in hayati önem taşıdığı gösterilmiştir⁵³. Antijen ile karşılaşan TFH hücreler germinal merkezde, B hücre-T hücre sınırında CD40’a bağlanan CD40L ekspresyonunu artırır. TFH hücre CD40L ve B hücre CD40 B hücre içinde AICD (Activation-Induced Cytidine Deaminase) indüksiyonunu içeren intraselüler reseptör ve gen ekspresyonunu düzenlerler⁵⁴. AICD, B hücre antikorlarının IgM’den IgG’ye sınıf dönüşümüne ve klonal proliferasyon sırasında somatik hipermutasyona yardımcı olur. Sınıf dönüşümü geçiren antikor daha iyi efektör fonksiyon kazanır.

A.2.g. Regülatör T hücreler (Treg hücre)
Treg hücreler CD4⁺CD25^hi hücrelerdir, foxP3 transkripsiyon faktörünün ekspresyonu ile karakterizedir. Treg hücrelerinin temel fonksiyonu bağışıklık yanıtının gerekmediği zamanda baskılanmasını sağlamaktır. Bu mekanizma özellikle otoimmün yanıtların baskılanmasında ve enfeksiyon sonrasında patojen mikroorganizmanın temizlenmesinde yararlıdır. Treg hücrelerin astım ile ilişkisi birçok çalışmada araştırılmıştır. Atopik hastalıklarda, allerjene karşı Th2 yanıt supresyonunun hem CD25^hiFoxP3⁺ hem de IL-10 üreten hücrelerin eksikliğine bağlı olduğu gösterilmiştir⁵⁵. Ayrıca, astımlı çocukların bronkoalveolar lavaj sıvılarında CD25^hiFoxP3⁺ sayı ve fonksiyonlarının kontrol grubuna göre azaldığı tespit edilmiştir⁵⁶. Astımlı hastalarda Treg hücre fonksiyonlarının artışı Th2-ilişkili inflamasyonu kontrol altına alabilir. IL-2/anti IL-2 antikor kompleksinin Treg hücre gelişimini artırdığı ve hava yolu hiperreaktivitesini azalttığı belirtilmiştir⁵⁷.

A.3. İnvariant natural killer T hücreler
İnvariant natural killer T (iNKT) hücreler, antijen sunan molekül CD1d tarafından TCR’lere sunulan glikolipid α-galaktozilseramide (α-GalCer)’i selektif olarak tanıyan invariant değişken bölge TCR α-zinciri 14-bağlı bölge 18 (V(α)14-J(α)18) ile karakterizedir⁵⁸. iNKT hücrelerinin Th2 hücreler ile birlikte veya adaptif immüniteden bağımsız olarak hava yolu hiperreaktivitesine neden olabileceği düşünülmüştür⁵⁹. Tüm astım hastalarının bronkoalveolar lavaj sıvısında ve akciğerlerinde baskın T hücre tipinin iNKT olduğunu bildiren bir çalışma yayınlanmış, ancak daha sonra bu bulguyu doğrulayan bir çalışma yapılmamıştır⁶⁰. Zıt olarak başka bir çalışmada, astım hastalarının hava yollarında tespit edilen iNKT hücrelerinin toplam T hücrelerinin sadece az bir bölümünü oluşturduğu bildirilmiştir⁶¹. Mevcut verilerle iNKT hücrelerinin astım fenotipini düzenlemede rolü olabileceğini ancak astmatik yanıtın kritik bir bileşeni olmadığını söyleyebiliriz.

A.4. γδ T hücreler
γδ T hücreler, dendritik hücreler üzerindeki CD1 molekülleri ile sunulan küçük organik molekülleri, alkilaminleri ve lipidleri tanırlar. Astım hastalarının bronkoalveolar lavaj sıvısında allerjen uygulamasından sonra Th2 tip sitokin salgılayan γδ T hücre sayısında artış olduğu bildirilmiştir⁶². Bu hücrelerin hem proinflamatuar hem de regülatör fonksiyonları vardır. Hayvan modellerinde Th2 tip eozinofilik inflamasyon ve hava yolu aşırı duyarlılığının gelişmesi için gerekli oldukları gösterilmiştir⁶³. Başka bir çalışmada, Th2 yanıt üzerine baskılayıcı rolü olduğu gösterilmiştir⁶⁴.

B. Humoral İmmün Yanıt
B hücrelerinin IgE sentezi için izotip dönüşümü atopi için ön koşuldur ve allerjen teması sonrası gelişen anti allerjik yanıtın tetikleyici mekanizmasıdır. Bu yanıtın ortaya çıkması için IL-4 veya IL-13 varlığı zorunludur. Yüksek afiniteli IgE μ→γ→ε şeklinde sınıf dönüşümü ile oluşur. Düşük molekül ağırlıklı IgE direkt olarak sınıf dönüşümünden (μ→ε) oluşur, bu nedenle daha az mutasyona uğrar.⁶⁵.

IgE mast hücreleri ve bazofiller üzerindeki yüksek afiniteli FcεR1’in α zincirine bağlanır. Allerjen ile reseptör bağlı IgE’nin çapraz etkileşimi hücre aktivasyonunu ve yeni sentezlenen sitokin, kemokin ve büyüme faktörlerinin salınımını başlatır. IgE aynı zamanda B hücreler üzerindeki düşük afiniteli FcεRII (CD23) reseptörüne de bağlanır, allerjen spesifik B ve T hücre fonksiyonlarını artırır⁶⁶. Astımlı hastaların bronşiyal mukozalarında, atopik durumdan bağımsız olarak IgE sınıf dönüşümünün ortaya çıktığı gösterilmiştir⁶⁷.

Sonuç olarak, astım patogenezinde hem doğal hem de edinsel immünitenin hücreleri rol almaktadır. Özellikle doğal immünitenin hücrelerinden olan bronş epitelyum hücreleri APC şeklinde davranarak inflamatuar süreci başlatmaktadır. Eskiden zannedildiği gibi edinsel immünitenin sadece Th2 hücreelrinin değil, Th hücrelerin birçok alt tipinin patogenezde etkili olduğu ispatlanmıştır.

1) Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol Immunol 2004; 40: 845-59.

2) Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol 2004; 4: 499-511.

3) Redecke V, Hacker H, Datta SK, et al. Cutting edge: activation of toll-like receptor 2 induces a Th2 immune response and promotes experimental asthma. J Immunol 2004; 172: 2739-43.

4) Velasco G, Campo M, Manrique OJ, et al. Toll-like receptor 4 or 2 agonists decrease allergic inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 32: 218-24.

5) Rosenstiel P, Jacobs G, Till A, Schreiber S. NOD-like receptors: ancient sentinels of the innate immune system. Cell Mol Life Sci 2008; 65: 1361-77.

6) Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002; 347: 911–20.

7) Ouyang W, Kolls JK, Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity 2008; 28: 454-67.

8) Vignola AM, Campbell AM, Chanez P, Bousquet J, Michel FB, Godard P. HLA-DR and ICAM-1 expression on bronchial epit-helial cells in asthma and chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 689-94.

9) Tanaka H, Maeda K, Nakamura Y, Azuma M, Yanagawa H, Sone S. CD40 and IFN-gamma dependent T cell activation by human bronchial epithelial cells. J Med Invest 2001; 48: 109-17.

10) Wenzel SE. The significance of the neutrophil in asthma. Clin Exp Allergy Rev 2001; 1: 89-92.

11) Holgate S. Pathogenesis of asthma. In: Kay AB, Kaplan AF, Bousquet J, Holt PG (eds). Allergy and Allergic Disease. 2nd Ed. Blackwell Publishing 2008; 1608-31.

12) Yorgancıoğlu A. Astım patogenezi. In: Özlü T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A (eds). Solunum Hastalıkları. İstanbul Medikal Yayıncılık ve Ticaret AŞ 2010; 617-24.

13) Iwasaki A, Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nat Immunol 2004; 5: 987-95.

14) Akbari O, Freeman GJ, Meyer EH, et al. Antigen-specific regulatory T cells develop via the ICOS-ICOS-ligand pathway and inhibit allergen-induced airway hyperreactivity. Nat Med 2002; 8: 1024-32.

15) Kaur D, Saunders R, Berger P, al. Airway smooth muscle and mast cell-derived CC chemokine ligand 19 mediate airway smooth muscle migration in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 1179-88.

16) Barnes PJ, Djukanovic R, Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Gibson GJ, Geddes GM, Costabel V, Sterk PJ, Corrin B (eds). Respiratory Medicine. WB Saunders, Edinburg 2003; 1212-64.

17) Yoshikawa S, Kayes SG, Parker JC. Eosinophils increase lung microvascular permeability via the peroxidase-hydrogen peroxide-halide system. Bronchoconstriction and vasoconstriction unaffected by eosinophil peroxidase inhibition. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 914-20.

18) Kita H, Adalphson CR, Gleich GJ. Biology of eosinophils. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW (eds). Allergy. Mosby, St Louis 1998; 242-60.

19) Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nature Reviews 2008; 8: 183-91.

20) Camcığolu Y. İnflamatuar hücreler. In: Gemicioğlu B (ed). Tanımdan Tedaviye Astım. Turgut Yayıncılık ve Ticaret AŞ 2005; 71-8.

21) Stites DP, Terr AI. Basic and Clinical Immunology. 7th Ed., Appleton&Lange, Connecticut 1991; 16-77.

22) Ying S, Humbert M, Barkans J, et al. Expression of IL-4 and IL-5 mRNA and protein product by CD41 and CD81 T cells, eosinophils, and mast cells in bronchial biopsies obtained from atopic and nonatopic (intrinsic) asthmatics. J Immunol 1997; 158: 3539-44.

23) Leggat JA, Gibbons DL, Haque SF, et al. Innate responsiveness of CD8 memory T-cell populations nonspecifically inhibits allergic sensitization. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 1014-21.

24) Szabo SJ, Sullivan BM, Peng SL, Glimcher LH. Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses. Annu Rev Immunol 2003; 21: 713-58.

25) Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 1996; 383: 787-93.

26) Valerius T, Repp R, Kalden JR, Platzer E. Effects of IFN on human eosinophils in comparison with other cytokines. A novel class of eosinophil activators with delayed onset of action. J Immunol 1990; 145: 2950-8.

27) Look DC, Rapp SR, Keller BT, Holtzman MJ. Selective induction of intercellular adhesion molecule-1 by interferon-γ in human airway epithelial cells. Am J Physiol 1992; 263: 79-87.

28) Kumar RK, Webb DC, Herbert C, Foster PS. Interferon-γ as a possible target in chronic asthma. Inf Allergy 2006; 5: 253-6.

29) Bendelac A, Rivera MN, Park SH, Roark JH. Mouse CD1-specific NK1 T cells: development, specificity, and function. Annu Rev Immunol 1997; 15: 535-62.

30) Messi M, Giacchetto I, Nagata K, Lanzavecchia A, Natoli G, Sallusto F. Memory and flexibility of cytokine gene expression as separable properties of human Th1 and Th2 lymphocytes. Nat Immunol 2003; 4: 78-86.

31) Rosenberg HF, Phipps S, Foster PS. Eosinophil trafficking in allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1303-10.

32) Wills-Karp M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis. Immunol Rev 2004; 202: 175-90.

33) Veldhoen M, Uyttenhove C, van Snick J, et al. Transforming growth factor-β ’reprograms’ the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset. Nat Immunol 2008; 9: 1341-6.

34) Renaud JC, Kermouni A, Vink A, Louahed J, Van Snick J. Interleukin-9 and its receptor: involvement in mast cell differentiation and T cell oncogenesis. J Leukoc Biol 1995; 57: 353-60.

35) Louahed J, Kermouni A, Van Snick J, Renauld JC. IL-9 induces expression of granzymes and high-affinity IgE receptor in murine T helper clones. J Immunol 1995; 154: 5061-70.

36) Van Snick J, Goethals A, Renauld JC, et al. Cloning and characterization of a cDNA for a new mouse T cell growth factor [P40]. J Exp Medicine 1989; 169: 363-8.

37) Louahed J, Zhou Y, Maloy LW, et al. Interleukin 9 promotes influx and local maturation of eosinophils. Blood 2001; 97: 1035-42.

38) Louahed J, Toda M, Jen J, et al. Interleukin-9 upregulates mucus expression in the airways. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 649-56.

39) Dong Q, Louahed J, Vink A, et al. IL-9 induces chemokine expression in lung epithelial cells and baseline airway eosinophilia in transgenic mice. Eur J Immunol 1999; 9: 2130-9.

40) Shimbara A, Christodoulopoulos P, Soussi-Gounni A, et al. IL-9 and its receptor in allergic and nonallergic lung disease: inc-reased expression in asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 108-15.

41) Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector Th17 and regulatory T cells. Nature 2006; 441: 235-8.

42) Korn T, Bettelli E, Gao W, et al. IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells. Nature 2007; 448: 484-7.

43) Stockinger B, Veldhoen M. Differentiation and function of Th17 T cells. Curr Opin Immunol 2007; 19: 281-6.

44) Zhao Y, Yang J, Gao Y, Guo W. Th17 immunity in patients with allergic asthma. Int Arch Allergy Immunol 2010; 151: 297-307.

45) Wong CK, Ho CY, Ko FW, et al. Proinflammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18 and IL-12) and Th cytokines (IFN-gamma, IL-4, IL-10 and IL-13) in patients with allergic asthma. Clin Exp Immunol 2001; 125: 177-83.

46) Agache I, Ciobanu C, Agache C, Anghel M. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respir Med 2010; 104: 1131-7.

47) Newcomb DC, Zhou W, Moore ML, et al. A functional IL-13 receptor is expressed on polarized murineCD41Th17 cells and IL-13 signaling attenuates Th17 cytokine production. J Immunol 2009; 182: 5317-21.

48) Tato CM, Laurence A, O’Shea JJ. Helper T cell differentiation enters a new era: le roi est mort; vive le roi! J Exp Med 2006; 203: 809-12.

49) Hurst SD, Muchamuel T, Gorman DM, et al. New IL-17 family members promote Th1 or Th2 responses in the lung: in vivo function of the novel cytokine IL-25. J Immunol 2002; 169: 443-53.

50) Ballantyne SJ, Barlow JL, Jolin HE, et al. Blocking IL-25 prevents airway hyperresponsiveness in allergic asthma. J Al-lergy Clin Immunol 2007; 120: 1324-31.

51) Ichii H, Sakamoto A, Hatano M, et al. Role for Bcl-6 in the generation and maintenance of memory CD8+ T cells. Nat Immunol 2002; 3: 558-63.

52) Akiba H, Takeda K, Kojima Y. The role of ICOS in the CXCR5+ follicular B helper T cell maintenance in vivo. J Immunol 2005; 175: 2340-8.

53) Bauquet AT, Jin H, Paterson AM, et al. The costimulatory molecule ICOS regulates the expression of c-Maf and IL-21 in the development of follicular T helper cells and TH-17 cells. Nat Immunol 2009; 10: 167-75.

54) McHeyzer-Williams M, Okitsu S, Wang N, McHeyzer-Williams L. Molecular programming of B cell memory. Nature reviews. Immunol 2011; 12: 24-34.

55) Ling EM, Smith T, Nguyen XD, et al. Relation of CD4+ CD25+ regulatory T-cell suppression of allergendriven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease. Lancet 2004; 363: 608-15.

56) Hartl D, Koller B, Mehlhorn AT, et al. Quantitative and functional impairment of pulmonary CD41CD25hi regulatory T cells in pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1258-66.

57) Hartl D, Koller B, Mehlhorn AT, et al. Quantitative and functional impairment of pulmonary CD41CD25hi regulatory T cells in pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1258-66.

58) Wilson MS, Pesce JT, Ramalingam TR, Thompson RW, Cheever A, Wynn TA. Suppression of murine allergic airway disease by IL-2: anti-IL-2 monoclonal antibody-induced regulatory T cells. J Immunol 2008; 181: 6942-54.

59) Capone M, Cantarella D, Schümann J, et al. Human invariant V α 24-J α Q TCR supports the development of CD1d-dependent NK1.1+ and NK1.1− T cells in transgenic mice. J Immunol 2003; 170: 2390-8.

60) Meyer EH, Goya S, Akbari O, et al. Glycolipid activation of invariant T cell receptor+ NK T cells is sufficient to induce airway hyperreactivity independent of conventional CD4+ T cells. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 2782-7.

61) Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, et al. CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med 2006; 354: 1117-29.

62) Vijayanand P, Seumois G, Pickard C, et al. Invariant natural killer T cells in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 1410-22.

63) Spinozzi F, Agea E, Bistoni O, et al. Increased allergen-specific, steroid-sensitive gamma delta T cells in bronchoalveo-lar lavage fluid from patients with asthma. Ann Intern Med 1996; 124: 223-7.

64) Zuany-Amorim C, Ruffie´ C, Haile´ S, Vargaftig BB, Pereira P, Pretolani M. Requirement for gammadelta T cells in allergic airway inflammation. Science 1998; 280: 1265-7.

65) Lahn M, Kanehiro A, Takeda K, et al. Negative regulation of airway responsiveness that is dependent on gammadelta T cells and independent of alphabeta T cells. Nat Med 1999; 5: 1150-6.

66) Xiong H, Dolpady J, Wabl M, Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Sequential class switching is required for the generation of high affinity IgE antibodies. J Exp Med 2012; 209: 353-64.

67) Acharya M, Borland G, Edkins AL, al. CD23/FcεRII: molecular multi-tasking. Clin Exp Immunol 2010; 162: 12-23.

68) Ying S, Humbert M, Meng Q, et al. Local expression of epsilon germline gene transcripts and RNA for the ε heavy chain of IgE in the bronchial mucosa in atopic and nonatopic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 686-92.