Renal toksisite metotreksatın en ciddi yan etkisidir
13. Metotreksat kaynaklı toksisitede; metotreksat ile yapılan tedavinin süresi ve doz şeması, hastalığın tipi ve hastanın risk faktörleri ile birlikte genetik ve moleküler apoptotik faktörler gibi birçok faktörün etkileşimi rol oynar
14.
Metotreksat tedavisi nedeniyle gulutatyon seviyesinin azalması ile birlikte süperoksid anyonu, hidroksil radikalleri, hidrojen peroksit ve hidroklorik radikaller gibi reaktif oksijen radikallerine karşı hücreleri koruyan antioksidan savunma sisteminin etkinliğinin zayıflaması meydana gelmektedir14. Metotreksata bağlı ince barsak hasarında oksidatif stresin, özellikle nötrofil infiltrasyonunun rol oynadığı gösterilmiştir15.
Devrim ve ark.16 da metotreksat nefrotoksisitesinde oksidatif stresin rolü olduğunu ortaya koymuşlardır. Fagositik lökositler uygun şekilde uyarıldıkları zaman oksijen tüketimlerini artırırlar. Buna nötrofillerin respiratuvar/oksidatif patlaması denilir ki, aktive nötrofiller myeloperoksidaz, elastaz, proteaz gibi bazı enzimler salgılarlar ve oksijen radikallerini açığa çıkarırlar17. Myeloperoksidaz, nötrofil infiltrasyonunun bir belirleyicisi olup nötrofil fonksiyonları için önemlidir. Serbest radikaller dokulara olan doğrudan hasar yapıcı etkilerine ilaveten, lökositlerin hasarlı dokuya toplanmasını sağlayarak da doku hasarına neden olmaktadırlar18. Metotreksat uygulanan ratların böbrek dokularında indüklenebilir nitrik oksit seviyelerinin arttığı rapor edilmektedir19.
Hemodiyaliz hastalarında metotreksat kullanımı düşük dozlarda bile ciddi ve fatal sonuçlar doğurduğundan romatoloji otoritelerince kontrendike kabul edilmektedir. Bu nedenlerle, romatoid artrit ve kanserli hastalarda ilacın kullanımı zorunlu ise dozun %75 azaltılarak ve yakın monitörizasyon ile verilmesi gerektiği vurgulanmaktadır10.
Yapılan çalışmalarda metotreksat kristallerinin distal tübüle çökmesi sonucunda obstrüktif nefropatinin gelişebildiği gösterilmiştir20. Metotreksat alan hastalarda probenesid ve salisilatlardan kaçınılmalıdır. Çünkü probenesid metotreksat klirensini % 60 oranında azaltır, aspirinin de diğer non steroid antiinflamatuar (NSAİ)’larla kıyaslandığında daha belirgin olarak metotreksat klirensini azalttığı bilinmektedir. Salisilat veya NSAİ’la birlikte kullanım sonucunda yan etki gelişimi bildirilen olgular, genelde yüksek dozda metotreksat alan olgulardır. Metotreksat ve NSAİ toksisitesi genelde klinik belirti vermeden subklinik olarak seyreder. Stabil dozda metotreksat alan hastada NSAİ eklenmesi veya değiştirilmesi halinde serum kreatinin seviyelerinin değerlendirilmesi gereklidir. Yine kotrimoksazolün kendisi de bir folat antagonisti olduğu için metotreksat ile birlikte alındıklarında ciddi kemik iliği supresyonu yapabilirler21.
Yüksek doz metotreksat alımının akut böbrek yetmezliğine neden olduğu bilinmektedir13. Çeşitli önlemler alınmasına rağmen halen, bazı hastalarda yüksek doz metotreksat alımı ve sürekli artmış plazma metotreksat düzeylerine maruz kalınması sonucu, geç de olsa ‘’high dose metotreksat’’ (HDMTX) nefrotoksisitesi gelişimi rapor edilmiştir22.
Vardı ve ark.23, yaptıkları çalışmada metotrek-satın böbreklerde glomeruloskleroz ve apoptozis gibi önemli yapısal hasara yol açtığını yine Köse ve ark.24 yaptıkları başka bir çalışmada metotreksata bağlı olarak tübüllerde deskuamasyon, proksimal tübüllerde fırçamsı kenar hasarı oluştuğunu bildirmişlerdir.
Biz yaptığımız bu çalışmada metotreksat uygulanan grup II ve grup III’te renal korpuskül atrofisi, peritübüler vasküler konjesyon, distal tübüllerde dilatasyon ve tübüler hücrelerde artmış apoptozis gibi önemli sayılabilecek yapısal değişiklikler gözlemledik. Bu değişiklikler doz artışına paralel olarak grup III’te daha şiddetli olarak ayırt edildi. Grup III’te grup II’den farklı olarak ilaveten tubulointerstisyel inflamasyon da gözlendi. Metotreksatın bu hasarı, sebep olduğu oksidatif stres üzerinden yaptığını düşünmekteyiz.
Sonuç olarak, oksidatif strese bağlı olarak antioksidan savunma sisteminin zayıflaması sonucu oluşan glomeruler ve tübüler hasar kanın filtrasyonunda ve reabsorbsiyon mekanizmalarında dolayısıyle renal fizyolojide önemli bozulmalar meydana getirebilir. Bu nedenle metotreksat kullanımının endike olduğu vakalarda doz ayarlamasının dikkatli ve kontrollü yapılması gerektiğini düşünmekteyiz.