MS'de immun düzeneklerle ilgili genlere ait özelliklerin yüksek oranda bulunması, bu hastalıkta immun sistemi içine alan bir anormalliği düşündürmektedir
10. Periferik kan ve beyin omurilik sıvısı bulgularının yanı sıra, hayvan modellerinde oluşturulan merkezi sinir sistemi patolojisi ve miyelin hasarı, MS patogenezinde bağışıklık tepkisi yolaklarının rol oynadığı varsayımını desteklemektedir
14.
Hastalığın oluşum seyrinde bir dizi faaliyet sonucu sitokinler; makrofajlar ve mikroglial hücreler gibi diğer bağışıklık hücrelerini alana çeker ve bu hücreler TNF-α veya IFN-β gibi proinflamatuvar sitokinleri salgılayarak miyelin kılıfının doğrudan doğruya fagositik hasarını başlatırlar12. Hastalık, MSS'de miyelin kaybından, oligodendrositlerin tam kaybına kadar değişen doku kaybına, ağır mikroglia veya astrosit çoğalmasına ve aksonal kesilerin oluşmasına neden olmaktadır13.
Nörodejenerasyonun şiddetini arttıran veya azaltan proteinlerin ifadesi hastalığın tanı ve tedavisinde önemli açılımlar sağlayabilir.
Nitrik oksit muhtemelen tanımlanmış en küçük ve çok yönlü biyoaktif bir moleküldür17. Nitrik oksit (NO), sinir, kardiyovasküler ve bağışıklık sistemlerinde meydana gelen çok sayıda süreçlerde önemli bir aracı molekül olarak hareket eder18,19. Nitrik oksit (NO) merkezi sinir sistemindeki fizyolojik ve patolojik süreçlerde temel işlevlere sahiptir18,9. Ayrıca, NO'nun nöronlar üzerinde hem koruyucu hem de toksik etkileri olduğu bilinmektedir. Nitrik oksit, nitrik oksit sentaz (NOS) tarafından, L-argininden sentez edilir. NOS'un; tetiklenebilir NOS (iNOS), endotelyal NOS (eNOS) ve nöronal NOS (nNOS) olmak üzere üç izoformu vardır. Tetiklenebilir izoform kalsiyumdan bağımsız olarak ve çeşitli enflamatuvar uyaranlara yanıt olarak ifade edilir ve bu nedenle, iNOS'un nörotoksik etkilere sahip NO ürettiği kabul edilmektedir20-22. Nöronal ve endotelyal izoform kalsiyum-bağımlıdır ve eNOS koruyucu etki gösteren bir NO üretir23.
Bu koruyucu etkinin ortadan kalkmış olabileceği, NOS3'ün MS'li hastalarda nörodejenerasyonun şiddetini etkiliyor olabileceği düşüncesi ile bu çalışma tasarlanmış, NOS3 geni varyantlarının (2, 3 ve 4) gen ifadesinin istatistiki değerlendirmeler neticesinde hasta grubunda anlamlı düzeyde düştüğü tespit edilmiştir. (Sırasıyla; p=0,013; p=0,03 ve p=0,03). Fakat gerek hasta grubunda gerekse kontrol grubunda gen ifadelerinin çok geniş bir aralıkta değişkenlik gösteriyor oluşu nedeniyle MS oluşumu ile doğrudan ilişki kurulamamıştır.
NOS3 ifadesinin düşmesinin NO salınımının azalmasına neden olduğu düşünülebilir. Azalan NO üretimi doku hasarına sebep olmaktadır. Fokal serebral iskemi24 ve akut glomerulonefrit25 üzerine yapılmış çalışmalar da bu düşünceyi desteklemektedir. NO'nun yüksek miktarlarını, demir sülfür grupları ve DNA ile etkileşimi sonucu doğrudan sitostatik veya sitotoksik etki gösterebilmektedir. NO ayrıca superoksit anyonları ile etkileşerek peroksinitrit gibi yüksek derecede reaktif radikallerin üretilmesine ve dolayısıyla lipit peroksidasyonunun başlamasına yol açıp proteinlere hasar verebilir25,26. Fakat NO önleyiciler kullanarak aşırı NO üretimini baskılamak üzere yapılan çalışmalar da çelişkili sonuçlar doğurmuştur. Bazıları NO cevabının koruyucu olduğunu öne sürerken diğerleri bu faydalı etkiyi endotelyumdan salınan düşük seviyeli NO'ya bağlamışlardır. Burada dikkat edilmesi gereken, bizce, düşük seviyeli olarak belirtilen NO sentezinin sağlıklı bireylerde gözlenen normal seviye olduğudur. Gen ifadesi azalan NO'nun koruyucu etkinlik gösteremediği ve hastalığın seyri içinde tetiklenen farklı yolakların da etkileri ile ortaya çıkan miyelin hasarını önlemekte yetersiz kaldığı düşüncesi belirtmektedir.
Nörodejenerasyona yol açan bağışık yanıt son derece karmaşık bir süreç olup birçok mekanizmanın etkisi altındadır. MS hastalığı gerek klinik özellikleri, gerek tedavi ve tanı yöntemleri açısından hala tam olarak aydınlatılamamış bir hastalıktır. Hastalığın gidişatı ve sonuçları birçok olaydan etkilenmektedir. Yaptığımız çalışmada MS hastalığında, nörodejenerasyonun şiddetini etkileyebilecek NOS3 geni ifadesini araştırdık. NOS3 transkript varyant 2, 3 ve 4'ün ifadesi hasta grubunda anlamlı düzeyde düşmüştür. Nörodejeneratif hastalıkların ileri tedavi yöntemlerinde NOS3 gen ailesinin önem kazanacağı düşünülmektedir. Ancak daha geniş hasta gruplarında yapılacak araştırmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir.
)
)
)
)
)
)
)
)
)