Bakteriyel patojenlere bağlı gelişen kan dolaşımı enfeksiyonu yüksek morbidite ve mortaliteye yol açması nedeni ile küresel bir endişe kaynağıdır¹. Kuzey Amerika, Latin Amerika, Avrupa ve Asya-Pasifik ülkelerinde kan dolaşımı enfeksiyonu vakalarında gram negatif bakteriler etiyolojik ajan olup, son yıllarda tüm bölgelerde önemli bir artış göstermiştir. Escherichia coli (E. Coli), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Acinetobacter spp. gibi birçok gram negatif bakteri kan dolaşımı enfeksiyonlarının baskın etiyolojik ajanları olarak bildirilmiştir².

Acinetobacter ve Pseudomonas spp. gibi gram negatif organizmalar, yaygın antimikrobiyal dirençleri, salgınlara neden olma potansiyelleri ve yüksek ölüm oranları nedeniyle hastane enfeksiyonlarının ana nedenleri olarak kabul edilmektedir³. Sistematik bir inceleme-de, Acinetobacter baumannii (A. baumannii) ve P. aeruginosa enfeksiyonlarının sırasıyla %47 ve %23 oranında mortaliteye neden olduğunu bildirilmiştir⁴. Hem Acinetobacter spp. hem de P. aeruginosa hastane ortamlarında yaygın olarak bulunmaktadır ve doğal ilaç direnç mekanizmalarına sahip olmaları nedeniyle genellikle tedavisi zor olan enfeksiyonlara yol açmaktadırlar. Bununla birlikte, yatay gen transferi yoluyla birden fazla antimikrobiyal sınıfa karşı ek direnç me-kanizmaları kazanabilirler. Bu direnç mekanizmaları, aynı anda birden fazla antimikrobiyale karşı direnç gelişmesine neden olmakta ve bu durum, bu mikroor-ganizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için antibiyotik seçimini sınırlamaktadır⁵. Çoklu antibiyotik direnci gösteren Acinetobacter türleri ve P. aeruginosa, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından tehlikeli patojenler olarak kabul edilmektedir. DSÖ, karbapenem dirençli A. baumannii ve P. aeruginosa'yı ilaç araştırma ve geliştirme gerektiren kritik öncelikli patojenler olarak da belirlemiştir⁶.

Bu çalışmada, 2018-2022 yılları arasında hastanemizin çeşitli kliniklerinde yatan hastalardan alınan kan kül-türlerinden izole edilen A. baumannii ve P. aeruginosa suşlarının antibiyotik direnç durumlarının araştırılması amaçlanmıştır.

Çalışmamızda, bir üniversitenin Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji laboratuvarına 2018-2022 yılları arasında çeşitli kliniklerden gönderi-len kan kültür örnekleri retrospektif olarak değerlendi-rilmiştir. Kan kültürleri, BacT/ALERT 3D (bio-Mérieux, Fransa) otomatize kan kültür sisteminde in-kübe edilmiştir. İnkübasyon sırasında pozitif alarm veren şişelerden preparat hazırlanarak gram boyama yapılmıştır. Ayrıca pozitif alarm veren şişelerden %5 koyun kanlı, EMB (Eosin Methylene-blue) ve çikolata agara pasaj yapılarak 37°C'de 18-24 saat inkübe edil-miştir. İnkübasyon sonunda izole edilen bakterilerin tanımlanması, koloni morfolojisi, gram boyama ve oksidaz testi gibi konvansiyonel yöntemlerin yanı sıra BD Phoenix 100 otomatize tanımlama sistemi (BD Phoenix System, Beckton Dickinson, ABD) ile tür düzeyinde gerçekleştirilmiştir. Suşların duyarlılıkları, üretici firmanın önerileri doğrultusunda Phoenix TM 100 otomatize tanımlama sistemi (BD Phoenix System, Beckton Dickinson, ABD) ile belirlenmiş ve saptanan değerler European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) kriterlerine göre değerlendirilmiştir⁷. Bu çalışma için Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştır-malar Etik Kurulundan onay alınmıştır (Tarih: 25.07.2023, 11 nolu oturum, karar no:02).

İstatistiksel analiz
Verilerin değerlendirilmesinde nitel değişkenlerin frekans dağılımları arasındaki farklılık Chi Square test ve Fisher exact test ile incelenmiştir. İstatistiksel an-lamlılık p<0.05 olarak kabul edilmiştir. Verilerin de-ğerlendirilmesinde IBM SPSS versiyon 22 (IBM SPSS for Windows version 22, IBM Corparation, Armonk, New York, United States) programından yararlanılmış-tır.

Beş yıllık süreçte toplam 65745 kan kültürü yapılmış olup bunların 15730’unda (%23.9) üreme saptanmıştır. Üreme tespit edilen kan kültürlerinden 520’si A. bau-mannii, 298’i ise P. aeruginosa olarak izole edilmiştir. A. baumannii’nin kan kültürlerinden izole edilen bakte-riler içerisindeki oranı %3.3, P. aeruginosa’nın ise %1.9 olarak saptanmıştır.

A. baumannii suşlarında 2018 ile 2021 yılları arasında bir artış eğilimi kaydedilmiştir. Fakat 2022 yılında Acinetobacter sayısında önemli bir azalma görülmüştür. 2018'de 82 olan suş sayısı 2021'de 174'e çıkmıştır. Ancak pandemi sonrasında 2022'de sayılarında önemli bir azalma görülmüştür (n=62). 2018-2019 yılları ara-sında P. aeruginosa suşlarının sayısı hemen hemen benzer düzeyde olup, 2020 yılında oldukça azalmıştır (n=32). 2021 ve 2022 yıllarında ise suş sayısı aynı kalmıştır (n =58). 2018’de 72 olan suş sayısı 2022'de 58’e düşmüştür (Şekil 1).

Şekil 1: 2018-2022 yılları arasında kan kültürlerinden izole edilen P. aeruginosa ve A. baumannii suş sayılarının karşılaştırılması.

2018-2022 yılları arasında A. baumannii suşlarının %53.3‘ü P. aeruginosa suşlarının ise %54.7’si erkek hastalardan izole edilmiştir (Tablo 1).

Tablo 1: A. baumannii ve P. aeruginosa suşlarının cinsiyete göre dağılımı.

Beşyüz yirmi A. baumannii suşunun 481’i (%92.5), 298 P. aeruginosa suşun ise 256’sı (%85.9) YBܒlerden izole edilmiştir. Her iki bakteri de en sık anestezi ve reanimasyon YBܒsünden izole edilmiştir. P. aeruginosa çoğunlukla, anestezi ve reanimasyon YBÜ (%50.5), çocuk servisi (%66.7), tıbbi onkoloji (%88.9), nöroloji (%60.0) servislerinde A. baumman-nii’ye göre daha fazla gözlemlenmiştir. Diğer YBܒleri ve servislerde ise çoğunlukla A. baummanni, P. aeru-ginosa’ya göre daha fazla gözlemlenmiştir. Klinikler arasındaki dağılım istatistiksel olarak anlamlı bulun-muştur (p <0.001) (Tablo 2).

Tablo 2: A. baumannii ve P. aeruginosa suşlarının kliniklere göre dağılımı.

Beş yıllık süreçte kan kültürlerinden izole edilen A. baumannii suşlarının test edilen bütün antibiyotiklere karşı yüksek oranda dirençli olduğu tespit edilmiştir (amikasin %93.3, gentamisin %95.8, imipenem ve meropenem %96.5, siprofloksasin %96.0, levofloksa-sin %95.4, trimetoprim/sulfametoksazol %77.7) (Tablo 3).

Tablo 3: A. baumannii suşlarının antibiyogramları.

Kan kültürlerinden 2018-2022 yılları arasında izole edilen P. aeruginosa suşlarında en dirençli antibiyotik-ler levofloksasin (%63.5) ve imipenem (%56.4) olurken en yüksek duyarlılık oranı amikasin (%90.9) ve gentamisinde (%83.2) saptanmıştır. P. aeruginosa suşlarında orta duyarlı suşların oranı ise amikasin ve gentamisin hariç %20 ve üzeri civarında seyretmiştir (Tablo 4).

Tablo 4: P. aeruginosa suşlarının antibiyogramları.

Hem A. baumannii hem de P. aeruginosa hastane or-tamında sık bulunan ve ciddi hastane enfeksiyonlarına neden olan patojenler arasındadır⁸. Çalışmamızda bir Sağlık Uygulama ve Araştırma hastanesinde yatan hastalardan alınan kan kültürleri geriye dönük değerlendirilmiştir. Sonuçlarımıza göre hastanemizde kan kültürlerinden A. baumannii daha sık izole edilirken (%3.3), P. aeruginosa daha az sıklıkla (%1.9) izole edilmiştir. Çalışmamızla tutarlı olarak gerek ülkemizde gerekse diğer ülkelerde benzer şekilde yapılan çalışmalarda, kan kültürlerinden A. baumanni'nin daha sık izole edilen bakteri olarak rapor edildiği gözlemlenmiştir^8-13.

Çalışmamızda beş yıllık süre içinde laboratuvarımıza gönderilen kan kültürlerinde pozitiflik oranı %23.9 olarak bulunmuştur. Benzer çalışmalarda farklı kan kültürü pozitiflik oranları bildirmiştir; Er ve ark.¹⁴ %17.9, Arabacı ve ark.¹⁵ %16.1, Çetin ve ark.¹⁶ %14.1, Li ve ark.¹⁷ %12.5. Kan kültürlerinin farklı pozitiflik oranını sebebi pozitifliği etkileyebilen faktörler olabilir. Bunlar; antibiyotik kullanımı, alınan kanın hacmi, kültür örneklerinin alınma sıklığı, deri hazırlama teknikleri, kültür örneklerinin alındığı yer, mikrobiyoloji laboratuvarında kültürlerin işlenmesi ve kullanılan kan kültürü sistemi¹⁸.

Bu çalışmada istatistiksel olarak anlamlı olmasa da A. baumannii ve P. aeruginosa erkek hastalardan (%53.8) daha sık izole edilmiştir (Tablo 1). Bulgularımız, benzer çalışmalarda da üreme tespit edilen hastaların çoğunluğunun (%53-72.6) erkek hastalar olduğunu desteklemektedir^11,19,20. Kadınlardaki izolasyon oranlarının daha yüksek olduğunu bildiren çalışmalar da bulunmaktadır^15,17.

A. baumannii ve P. aeruginosa, özellikle YBܒlerde çevresel kontaminasyon ve buna bağlı olarak da patojenlerin hastalara yayılma olasılığı nedeniyle nozoko-miyal enfeksiyonlara neden olabilen patojenlerdendir^21,22. A. baumannii’de en yüksek ölüm oranları, özellikle YBܒlerinde ventilatör ilişkili pnömoni ve kan dolaşımı enfeksiyonlarında görülmektedir²³. Her yıl dünya çapında 31 milyon sepsis vakası rapor edilmekte ve bunlardan yaklaşık 6 milyon kişi sepsis nedeniyle ölmektedir²⁴. A. baumannii ve P. aerugi-nosa patojenleri hastanede yatan kritik ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda ciddi invaziv enfeksiyonlar geliştirebildiği için özellikle YBܒlerdeki hastalar için büyük bir endişe kaynağıdır²⁵. Çalışmamızda da 520 A. baumannii suşunun 481’i (%92.5), 298 P. aeruginosa suşun ise 256’sı (%85.9) YBܒlerden izole edilmiştir (Tablo 2). Kan kültürlerinden elde edilen suşların çoğunun YBܒlerindeki hastalardan izole edildiği yapılan çalışmalarda da bildirilmiştir^9,16.

Benzer çalışmalarda A. baumannii ve P. aeruginosa izolatlarının YBÜ arasında sıklıkla anesteziyoloji ve reanimasyon YBܒlerinden izole edildiği bildirilmiştir^9,11. Çalışmamızda da literatürle uyumlu bir şekilde bu bakterilerin sıklıkla anesteziyoloji ve reanimasyon YBܒsinden izole edildiği görülmektedir (Tablo 2).

Anesteziyoloji ve reanimasyon YBܒsünde bu bakteri-lerin neden olduğu enfeksiyonların daha sık görülmesi-nin sebebi, buradaki hastaların daha ağır ve komplike hasta olmaları, daha sık invaziv girişimlere maruz kalmaları, daha uzun süre hastanede yatmaları ile açıklanabilir.

Antibiyotik direnci, dünya çapında önde gelen bir halk sağlığı tehdidi olup, mikrobiyal enfeksiyonların morbi-ditesini, mortalitesini ve tedavi başarısızlığını önemli ölçüde artırdığı gibi bireylere ve uluslara yönelik eko-nomik kayıplara da yol açmaktadır²⁶. Özellikle de Acinetobacter türleri birden fazla mekanizma ile çok hızlı bir şekilde özellikle de antibiyotik varlığında daha kolay ve daha çabuk antibiyotik direnci geliştirebilmektedir²³. Çalışmamızda, hastanemizde 2018-2022 yıllarında kan kültürlerinden izole edilen A. baumannii suşları, test edilen tüm antibiyotiklere karşı yüksek oranda direnç göstermiştir (amikasin %93.3, gentamisin %95.8, imipenem ve meropenem %96.5, siproflok-sasin %96.0, levofloksasin %95.4, trimetoprim/sulfametoksazol %77.7) (Tablo 3).

Karbapenemler geniş spektrumlu beta-laktam antibiyo-tiklerdir. Özellikle Genişletilmiş Spektrumlu Beta-Laktamaz (ESBL) üreten mikroorganizmalarla müca-delede, antibiyotik tedavisi için genellikle son seçenek olarak kabul edilmektedirler. Özellikle gram negatif bakterilerde karbapenem direnç oranı yüksektir ve giderek artmaktadır²⁷. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri tarafından bildirilen rapora göre 2017'de, karbapenem dirençli Acinetobacter türleri, Amerika Birleşik Devletleri'nde hastanede yatan hastalarda tahmini 8.500 enfeksiyona ve 700 ölüme neden olurken, çoklu ilaca dirençli P. aeruginosa, tahmini 32.600 enfeksiyona ve 2.700 ölüme neden olmuştur²⁸. Türkiye’de Acinetobacter enfeksiyonları için farklı duyar-lılık oranları rapor edilmiştir. İmipenem için bu oranın %41-92, meropenem için %53-82 aralığında değiştiği bildirilmiştir²⁹. DSÖ Orta Asya ve Doğu Avrupa Antimikrobiyal Direnç Denetimi 2017 raporunda ülkemizden izole edilen A. baumannii suşlarının karba-penem direnci %93 oranında saptanmıştır³⁰. Ülke-mizdeki ve diğer ülkelerdeki bazı çalışmaların sonuçlarında A. baumannii’de çok yüksek karbapenem direnç oranları rapor edilmiştir^31-33. Literatür ile uyumlu olarak A. baumannii suşlarımız karbapenemlere yüksek oranda direnç göstermiştir (imipenem ve meropenem %96.5) (Tablo 3). Güney Afrika (%63) ve Kuzey-Doğu, Etiyopya’da (%34.5) yapılan çalışmalarda daha düşük karbapenem direnci bildirilmiştir^34,35. Yüksek karbapenem direnci olan hastanelerde A. baumannii tedavisinde karbapenemler tercih edilememektedir. Günümüzde polimiksinler, A. baumannii'ye karşı en yüksek in-vitro aktiviteye sahip antimikrobiyallerdir. Kolistin klinik uygulamada en yaygın olarak kullanılan antibiyotiktir³⁶.

Yapılan çalışmalarda A. baumannii’ye kıyasla P. ae-ruginosa’da daha düşük karbapenem direnci bildiril-miştir. Ergül ve ark.³¹ imipenem %62.5, meropenem %43.8, Çeken ve ark.³² imipenem ve meropenem %14.3, Tilahun ve ark.³⁵ meropenem %41.3. Çalışmamızda P. aeruginosa’da literatüre yakın oranlarda karbapenem direnci saptanmıştır (imipenem %56.4, meropenem %42.0) (Tablo 4). Fakat P. aeruginosa’da yüksek oranda karbapenem direnci bildiren bir çalışma da bulunmaktadır (imipenem ve meropenem %87.2)³³. Akılcı olmayan antibiyotik kullanımı, dirençli suşların yayılmasını artırarak tedavi etkinliğini azalt-maktadır. Hastanelerde sıkça tercih edilen bu antibiyotik gruplarının ampirik tedavi amaçlı kullanımı, yüksek antibiyotik direncine neden olabilmektedir.

Aminoglikozid antibiyotikler, enfeksiyon tedavisinde uzun süredir kullanılmaktadır ve halen çoklu ilaca dirençli suşların neden olduğu hastalıkların tedavisinde tercih edilen bir seçenektir. Ancak, yapılan bir meta-analiz çalışmasında A. baumannii suşlarının bu antibi-yotiklere karşı direnç geliştirdiği belirtilmiştir; amika-sin %69 (%57 ila %81), gentamisin %68 (%57 ila %80).³⁷. Yapılan çalışmalarda farklı oranlarda ami-noglikozid direnci bildirilmiştir; Er ve ark.¹⁴ amikasin %45.9, gentamisin %51.3, Li ve ark.¹⁷ amikasin %36.8, gentamisin %54.2, Kishk ve ark.²³ amikasin %9.6, gentamisin %51.9. Çalışmamızda ise literatürün aksine A. baumannii suşlarında aminoglikozid direnç oranlarımızın oldukça yüksek olduğu tespit edilmiştir (%93.3 amikasin, %95.8 gentamisin) (Tablo 3). Bu durumun sebebi A. baunmannii izolasyonunun yüksek olması nedeniyle bu bakterinin neden olduğu enfeksi-yonları tedavi etmek için aminoglikozidlerin sık kullanılması olabilir.

P. aeruginosa suşlarında ise aminoglikozid direnç oranlarımızın düşük olduğu gözlemlenmiştir (amikasin %8.1, gentamisin %16.8) (Tablo 4). Çalışmamızın sonuçları, benzer şekilde Kolombiya, İtalya ve Türkiye'de yapılan çalışmalarla uyumludur^38-40.

Florokinolonlar, geniş spektrumlu, bakterisid etkili, sentetik antimikrobiyal ajanlardır ve çeşitli gram negatif ve gram pozitif patojenik bakterilere karşı etkilidirler. Ancak, florokinolonların yaygın kullanımı sonucu meydana gelen direnç, küresel ölçekte artmıştır⁴¹. Çalışmamızda, florokinolon grubuna dahil edilen antibiyotiklere A. baumannii suşlarının yüksek düzeyde direnç geliştirdiği belirlenmiştir (%96.0 siprofloksasin, %95.4 levofloksasin) (Tablo 3). Diğer bir çalışmada ise, bizim çalışmamızdan daha düşük kinolon direnç oranları bildirilmiştir (siprofloksasin %71.4, levofloksasin %26.6)⁴². Avrupa'da yapılan araştırmalar, A. baumannii izolatlarının yarıdan fazlasının karbapenem-lere ve kinolonlara dirençli olduğunu ortaya koymuştur⁴³. Çalışmamızda P. aeruginosa’da ise siprofloksasin direncinin %40.6, levofloksasin direncinin ise %63.5 olduğu tespit edilmiştir (Tablo 4). İtalya, Türkiye ve Etiyopya'da yapılan benzer çalışmalarda daha düşük kinolon direnci rapor edilmiştir^39,40,42. A. baumannii ve P. aeruginosa’da gözlemlenen yüksek kino-lon direnci, sağlık kuruluşunda uygunsuz kinolon reçe-telenmesine ve antibiyotik reçete uygulamalarına rehberlik edebilecek güçlü antibiyotik yönetim girişimlerinin bulunmamasına bağlanabilir.

Çalışmamızda P. aeruginosa suşlarında sefepim direnç oranı %39.1, seftazidim direnç oranı ise %31.2 olarak belirlenmiştir (Tablo 4). Bitew ve ark.⁴², yaptıkları çalışmada bizim sonuçlarımıza yakın sefepim (%28.6) ve seftazidim (%42.9) direnç oranları rapor etmişlerdir. Ergül ve ark.³¹ ise daha düşük direnç oranları bildi-rirken (sefepim %18.8, seftazidim %25), diğer bazı çalışmalarda daha yüksek sefepim ve seftazidim direnç oranları bildirilmiştir^9,44.

P. aeruginosa suşlarında piperasilin-tazobaktam direnç oranımız %29.2 olarak belirlenmiştir (Tablo 4). Şirin ve ark.⁹, çalışmamızdan daha yüksek piperasilin-tazobaktam direnç oranı saptamışlardır (%58.15). Diğer yandan, Li ve ark.¹⁷ çok düşük bir direnç oranı bildirmişlerdir (%6.6). Kan kültürlerinden izole edilen A. baumannii ve P. aeruginosa’daki antibiyotik direnç farklılıklarının sebebi çalışmaların yapıldığı hastanelerdeki kan kültürlerinde üreyen bu mikroorganizmaların sıklığına ve buna yönelik yapılan tedavide kullanılan antibiyotiklere bağlı olabilir.

Çalışmamızda, A. baumannii suşlarının son derece endişe verici düzeylerde antibiyotik direnci sergilemesi ve P. aeruginosa'nın aminoglikozidler hariç çoğu anti-biyotiğe karşı direnç oranlarının %30'un üzerinde, orta duyarlı suşların ise %20'lerin üzerinde seyretmesi, bu iki bakterinin sebep olduğu enfeksiyonların tedavisini zorlaştıracaktır. P. aeruginosa'da aminoglikozidlerdeki duyarlılık oranının yüksek olması ise sevindiricidir. Direnç yüzdelerini azaltmak için etkin enfeksiyon kontrol önlemleri alınmalı, ampirik tedavi rejimleri sürekli gözden geçirilmeli ve aktif sürveyans verilerine göre ampirik tedavi yaklaşımları belirlenmelidir. Patojen direncine ilişkin bilgi ve ortaya çıkan trendlerin gözlemlenmesi, ampirik tedavinin daha yüksek etkinlikle doğru şekilde uygulanmasına olanak sağlayacaktır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları
Hastanemizde verilerin toplandığı dönemde kolistin duyarlılığının belirlenmesinde sıvı mikrodilüsyon yönteminin kullanılmamış olması, çalışmamızın kısıtlılık-ları arasındadır.