Mide kanseri, dünya genelinde kansere bağlı ölümler arasında önde gelen sebeplerden biridir ve özellikle metastatik evredeki hastalarda sağkalım oranları oldukça düşüktür ^1,2.

Hastalığın prognozunu doğru bir şekilde tahmin edebilmek, uygun tedavi stratejilerinin belirlenmesi açısından büyük öneme sahiptir. Ancak metastatik mide kanserinde güvenilir prognostik biyobelirteçlerin yetersizliği, klinik uygulamalarda önemli bir zorluk yaratmaktadır.

LDH, glikoliz yolunun anahtar enzimlerinden biri olup, tümör hücrelerinin enerji metabolizmasında önemli bir rol oynamaktadır. Artmış serum LDH düzeyleri, malignitelerle ilişkili hücresel proliferasyon ve hipoksi gibi faktörlerin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir ³. Öte yandan, albümin seviyeleri, hastanın nutrisyon durumu ve inflamatuar yanıtıyla ilişkilendirilmektedir. Hipoalbüminemi, genellikle kötü prognozun bir belirteci olarak değerlendirilir ⁴.

Son dönemde yapılan çalışmalar, LDH/Alb oranının çeşitli malignitelerde prognostik bir belirteç olarak kullanılabileceğini göstermiştir. Özellikle, yüksek LDH/Alb değerlerinin agresif hastalık özelliklerini ve kötü sağkalımı yansıtabileceği bildirilmiştir ^5,6. Ancak, metastatik mide kanserindeki prognostik etkisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.

Bu çalışmada, metastatik mide kanserinde LDH/Alb oranının prognostik önemini değerlendirmek ve bu parametrenin sağkalım üzerindeki etkisini incelemek amaçlanmıştır.

Bu retrospektif, tek merkezli çalışma, 1 Ocak 2023-1 Kasım 2024 yılları arasında Tıbbi Onkoloji Kliniği’nde metastatik mide kanseri tanısıyla takip edilen hastaların verilerini içermektedir. Toplam 63 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışma, Helsinki Bildirgesi’ne uygun şekilde gerçekleştirilmiş olup, Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (Etik Kurul Onay Numarası: 2024-1112).

Hastaların demografik ve klinik özellikleri, laboratuvar değerleri, tedavi yanıtları ve sağkalım verileri hastane bilgi yönetim sistemi üzerinden retrospektif olarak tarandı. LDH ve albümin değerleri, ilk sistemik tedavi öncesindeki ölçümlerden elde edildi. LDH/Alb oranı, LDH değerinin albümin değerine bölünmesiyle hesaplandı.

Çalışmamıza histopatolojik olarak metastatik mide karsinomu tanısı almış olan 18 yaş ve üzeri hastalar dahil edilmiştir. Hastaların tümü en az 1 basamak sistemik kemoterapi almışlardır. Hastaların tümünün tanı anında metastatik evrede olduğu belirlenmiştir. Tedavi öncesi hemogram ve biyokimya değerleri tam olan hastalar ile klinikopatolojik verileri eksiksiz olan hastalar çalışmaya dahil edildi.

Primer mide kanseri dışında eş zamanlı başka bir malignite tanısı olan hastalar, karaciğer sirozu, nefrotik sendrom veya ileri böbrek yetmezliği gibi albümin düzeylerini etkileyebilecek ciddi komorbiditeleri olan hastalar, çalışmaya dahil edilmeden önceki tedavi süreçlerinde biyokimyasal verileri eksik olan veya takipleri düzensiz yapılan hastalar, tedavi ve takiplerine farklı sağlık kuruluşlarında devam eden hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

İstatistiksel Analiz

Veri analizleri için SPSS versiyon 21 (SPSS Inc., Chicago, IL) kullanıldı. Kategorik değişkenler ve LDH/Alb oranı arasındaki ilişki Chi-square test or Fisher’s exact testi ile değerlendirildi. Klinikopatolojik değişkenlerin genel sağkalıma ve progresyonsuz sağkalıma etkisi univariate cox regresyon analizi ile değerlendirildi. Univariate analizde anlamlı çıkan değişkenlerin genel sağkalıma ve progresyonsuz sağkalıma etkisi multivariate cox regresyon analizi ile değerlendirildi. LDH/Alb oranının iki farklı grubunun genel sağkalıma ve hastalıksız sağkalıma etkisi kaplan-meier analizi ile değerlendirildi. LDH/Albumin oranı için cut-off değeri, çalışmaya dahil edilen hastaların verilerine göre hesaplanan medyan değer ^6,1 esas alınarak belirlendi. P değeri <0.05 anlamlı olarak kabul edildi.

Normal dağılım gösteren değişkenler ortalama ± standart sapma ile ifade edildi ve parametrik analiz yöntemleri kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenler medyan (minimum–maksimum) şeklinde ifade edildi. Verilerin normal dağılıma uygunluğu Shapiro-Wilk testi ile değerlendi.

Güç analizi, G Power 3.9.1.4 yazılımı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. %95 istatistiksel güç ve %5 anlamlılık düzeyi (p <0.05) esas alınarak yapılan hesaplama sonucunda, gerekli minimum örneklem büyüklüğü 60 kişi olarak belirlendi.

Oturyedi (%58,7) hasta kadın, 26 (%41,3) hasta erkek idi. Hastaların medyan yaşı 63 ± 14 idi. Medyan izlem süresi 8 ± 4 ay idi. Medyan genel sağkalım (OS) 8 ay (2-18), medyan hastalıksız sağkalım (PFS) 5 ay (2-14) idi. Takipte 63 hastadan 40 hastada ölüm görüldü. 34 (%54) hasta 65 yaş altı idi. 48 (%76,2) hastada bir metastaz bölgesi vardı, 15 hastada birden fazla metastaz bölgesi vardı. 53 (%84.1) hastada İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif idi. 51 (%81) hastanın performans skoru (ECOG ) 0-1 idi. 28 (%44) hastanın Karsinoembriyojenik antijen (CEA) düzeyi 5’in altında idi. 37 (%58.7) hastanın Karbonhidrat antijeni 19-9 (CA 19-9) düzeyi 45’in altında idi (Tablo 1).

Tablo 1: LDH/albümin oranının klinikopatolojik özelliklerle olan ilişkisi. HER-2: İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, ECOG PS: Doğu İş birliği Onkoloji Grubu Performans Durumu, CEA: Karsinoembriyojenik antijen, CA 19.9: Karbonhidrat Antijen 19-9.

Klinikopatolojik özellikler ile LDH/Albumin oranı arasında ki kare analizi yapıldığında, LDH/albumin oranı ile cinsiyet (p =0.537), yaş (p =0.891), sigara (p =0.721), HER 2 durumu (p=0.424) , ECOG PS (p=0.062) ve CA 19.9 (p=0.359) arasında anlamlı ilişki saptanmadı. LDH/albumin oranı ile CEA (p =0,008) ve metastaz sayısı (p =0.045) düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptandı. LDH/Alb oranı >6.1 olan hastalarda metastaz sayısı daha fazla idi. LDH/Alb >6.1 olan hastalarda CEA düzeyi daha yüksek idi (Tablo 1). (Tablo 1)

Progresyonsuz sağkalımı etkileyen klinikopatolojik özellikleri saptamak için univariate analiz yapıldığında, performans skoru düşük hastalar (p =0.037), yüksek NLR(p=0.037) ve yüksek LDH/Alb oranı (p =0.006) olan hastalarda progresyonsuz sağkalım daha kötü olarak bulundu. Univariate analizde anlamlı çıkan faktörlerle yapılan multivariate analiz sonucunda, düşük performansa sahip hastaların (p =0.049) progresyonsuz sağkalım süresi daha kısa olarak tespit edildi. LDH/Alb oranı multivariate analizde PFS’ yi etkileyen bağımsız bir faktör olarak tespit edilmedi (p =0.056) (Tablo 2). (Tablo 2)

Tablo 2: PFS için univariate ve multivariate analiz. HER-2: İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, ECOG: Performans durumu, CEA: Karsinoembriyojenik antijen, CA 19.9: Karbonhidrat antijeni, NLR: Nötrofil/lenfosit oranı, PLR: Trombosit/lenfosit oranı.

Sağkalımı etkileyen faktörler için univariate analiz yapıldığında cinsiyet (p =0.580), yaş (p =0.982), metastaz sayısı (0.375), HER2 durumu (p =0.315), CEA (p0.438) ve CA 19-9 (p =0.438) düzeyleri ile Trombosit/lenfosit oranı (PLR)’nin (p =0.095) sağkalım ile anlamlı bir ilişki göstermediği bulundu. Yüksek Nötrofil/lenfosit oranı (p =0.009), kötü performans skoru (p =0.004) ve yüksek LDH/Alb oranı (p =0.001), sağkalımı etkileyen kötü prognostik faktörler olarak saptandı. Univariate analizde anlamlı bulunan faktörlerle yapılan multivariate analiz sonucunda, performans durumu (p =0.007) ve LDH/Alb oranı (0.034) bağımsız prognostik faktörler olarak tespit edildi (Tablo 3). (Tablo 3)

Tablo 3: Sağkalımı predikte eden faktörler ile univariate ve multivariate analiz. HER-2: İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, ECOG PS: Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu Performans Durumu, CEA: Karsinoembriyojenik antijen, CA 19.9: Karbonhidrat antijeni 19.9, NLR: Nötrofil/lenfosit oranı, PLR: Trombosit/lenfosit oranı.

LDH/Albümin oranı <6.1 olan hastaların 14’ünde, ≥6.1 olan hastaların ise 26’sında ölüm saptandı. Metastatik mide kanseri tanısı alan toplam 63 hastanın 40’ı takip süresince exitus oldu. LDH/Albümin oranı <6.1 olan hastalarda medyan genel sağkalım (OS) 12 ay (95% GA: 6.9–17.0) iken, ≥6.1 olan hastalarda medyan OS 7 ay (95% GA: 5.7–8.2) olarak belirlendi. OS, LDH/Albümin oranı ≥6.1 olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha kısa bulundu (p<0.001)(Şekil 1). (Şekil 1)

Şekil 1: LDH/Albumin oranının Kaplan-meier sağkalım eğrisi.

Bu çalışmada, retrospektif olarak 63 metastatik mide kanseri hastasında LDH/Alb oranının prognostik etkisi değerlendirildi. Bulgular, yüksek LDH/Alb oranının kötü prognoz ile ilişkili olduğunu ve bağımsız bir prognostik faktör olarak tanımlanabileceğini göstermiştir. Özellikle, yüksek LDH/Alb oranına sahip hastalarda PFS ve OS’nin anlamlı derecede daha kısa olduğu tespit edilmiştir. Bu sonuçlar, çeşitli malignitelerde LDH/Alb oranının prognostik bir belirteç olarak kullanılabileceğini gösteren önceki çalışmalarla tutarlıdır ^3,5,6.

LDH’nin prognostik önemi, tümör metabolizması ve mikroçevresi üzerindeki kritik rolüyle ilişkilidir. Yüksek LDH seviyeleri, artan tümör yükü, glikoliz bağımlılığı ve hipoksik koşulları yansıtarak agresif tümör biyolojisine işaret eder ^7,8. LDH’nin prognostik önemi, yalnızca mide kanseri değil, akciğer kanseri, kolon kanseri ve hematolojik malignitelerde de vurgulanmıştır ^4,9. Albümin ise, düşük seviyelerinin inflamatuar yanıt, zayıf beslenme durumu ve kötü prognoz ile ilişkilendirildiği, kanser bağlamında sıkça araştırılmış bir biyobelirteçtir ¹⁰. Özellikle mide kanseri gibi beslenme durumunun prognostik etkilerinin önemli olduğu hastalıklarda albümin, genel sağkalım tahmininde kritik bir role sahiptir ¹¹.

Bu çalışmada, bu iki biyobelirteç birleştirilerek hesaplanan LDH/Alb oranının, diğer prognostik faktörlerden bağımsız bir belirteç olarak kullanılabilir olduğu bulunmuştur. Yüksek LDH/Alb değerlerinin, daha kısa sağkalım ile anlamlı ilişkisi tespit edilmiştir. Progresyonsuz sağkalımda LDH/Alb oranının univariate analizde anlamlı etkisi varken bu anlamlılık mültivariate analizde tespit edilmedi. Bu bulgular, LDH/Alb oranının prognostik değerini daha önceki çalışmalarla uyumlu bir şekilde desteklemektedir.

LDH/Albümin oranı, farklı kanser türlerinde önemli bir prognostik belirteç olarak tanımlanmıştır. Akciğer kanseri ve hepatoselüler karsinomda yapılan çalışmalarda, yüksek LDH/Albümin oranı değerlerinin düşük sağkalım oranları ile ilişkili olduğu vurgulanmıştır ^12,13. Meme kanserinde de LDH/Albümin oranının prognostik bir belirteç olarak kullanımına dair kanıtlar giderek artmaktadır ¹⁴. Aynı şekilde kolorektal kanserde de LDH/Albümin oranı prognostik bir belirteç olarak belirlenmiştir ¹⁵. Mide kanserli hastalarda yapılmış olan bir çalışmada LAR prognostik bir belirteç olarak belirlenmiştir ¹⁶. Çalışmamız metastatik mide kanserinde LDH/Albümin oranının prognostik rolüne yönelik literatürdeki ilk çalışmadır.

LDH/Albümin oranının diğer klinik ve biyokimyasal parametrelerle ilişkisi de çalışmamızda değerlendirilmiştir. Cinsiyet, yaş, sigara içme durumu, metastaz sayısı ve HER2 durumu ile LDH/Albümin oranı arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Bununla birlikte, LDH/Albümin oranının yüksek olduğu hastalarda CEA seviyelerinin de anlamlı derecede yüksek olması, bu oranın tümör yükü ve inflamasyon göstergesi olarak rol oynayabileceğine dair ek bir kanıt sunmaktadır ^17,18.

Çalışmamızın, LDH/Albümin oranının prognostik bir belirteç olarak değerlendirildiği, metastatik mide kanseri hastalarında yapılan ilk çalışmalardan biridir. Ayrıca, analizlerimiz retrospektif bir tasarıma dayanmakla birlikte, güçlü istatistiksel yöntemler ile sonuçların güvenirliği artırılmıştır. Ancak, hasta sayımızın sınırlı olması ve tek merkezli bir çalışma olması nedeniyle sonuçların genelleştirilebilirliği kısıtlanmıştır. Daha geniş hasta gruplarında, prospektif ve çok merkezli çalışmalar ile bu bulguların doğrulanması gerekmektedir.

LDH/Albümin oranının, düşük maliyeti ve kolay hesaplanabilirliği ile klinik uygulamada kullanılabilir bir biyobelirteç olma potansiyeli bulunmaktadır. Gelecekteki araştırmalarda, bu oranın tedavi yanıtını öngörmedeki rolü, özellikle immünoterapi ve hedefe yönelik tedavilerle kombinasyonunda değerlendirilmelidir. Bunun yanı sıra, LDH/Albümin oranının prognostik rolünün farklı moleküler alt gruplar (örneğin HER2 pozitif veya mikrosatellit instabilite (MSI) yüksek hastalar arasında farklılık gösterip göstermediği detaylandırılmalıdır.

Sonuç olarak, LDH/Albümin oranı metastatik mide kanseri hastalarında hem progresyonsuz sağkalım hem de genel sağkalımı öngörmede güçlü bir prediktör olarak kullanılabilir. Bu oran, klinik uygulamalara entegre edilerek bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına önemli katkılar sağlayabilir.