Erkekte FSH hormonu Sertoli hücre sayısının belirlenmesinde ve normal kantitatif ve kalitatif spermatogenezisin gerçekleşmesinde görev almaktadır. FSH, G protein bağlı reseptör ailesinin bir üyesi olan reseptörüne bağlanarak çalışmaktadır ³. Follikül stimüle edici hormon reseptörü (FSHR) Sertoli hücrelerinde ve çevresindeki germinal hücrelerde vardır ⁴. FSHR geninde aktivasyon ve inaktivasyon mutasyonları tanımlanmıştır ⁵. Fonksiyonel testler mutasyonlu reseptör tarafından ligand bağlanması ve sinyal iletiminin azaldığını göstermektedir. FSHR’deki homozigot inaktivasyon mutasyonlarına sahip erkeklerde testiküler volüm azalmış, serum FSH konsantrasyonları artmış ve spermatogenezisde çeşitli düzeylerde hasar oluşmuştur. Erkek gonodal fonksiyonu için FSH’nın kritik önemi, FSH B subunitinde bir mutasyona sahip infertil bir erkeğin tanımlanmasıyla ortaya konmuştur. Bu bulgular FSH reseptöründeki mutasyonların erkek infertilitesinde patojenik bir rol oynayabileceğini göstermektedir ³. 566C→T mutasyonu reseptör molekülünün ekstrasellüler alanını kodlayan bölgede olup FSHR geninin ekzon 7’sinde lokalizedir. Ala189Val mutasyonu özellikle erkek üremesinde olmak üzere FSH’nın etkisini anlamlı olarak değiştirmektedir ⁵. İn vivo deneyler bu mutasyonun FSH etkisinin tam bir inhibisyonuna neden olduğunu göstermiştir ³. Bu mutasyona sahip olan bireylerde maskulinizasyon normal olarak değerlendirilmiş ve önemsiz derecede testiküler volümde azalma gözlenmiştir. Farelerde yapılan deneylerde FSH reseptörüne sahip olmayan erkeklerde düşük testiküler volüm ve ağırlıkla beraber sperm miktarı ve kalitesinde düşüş mevcuttur ⁶. Ala189Val mutasyonu Finlandiya toplumunda yüksek sıklığa sahip olmasına karşın Finlandiya dışında primer amenoreli bir hastada bildirilmiştir ⁷. Finlandiya dışında bu mutasyonun sıklığı hem primer amenoreli hemde infertil oligospermik erkeklerde bilinmemektedir. Literatürde Türk populasyonunda bu konuda yapılan herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır. Çalışmada Türk infertil oligospermik erkek hastalar da Ala189Val mutasyonunun varlığının araştırılması amaçlanmıştır.

İnsan FSHR genindeki wild type Ala189Val allelinin tespiti. Sütun1: 100 bp’lik DNA boyut markırı. Sütun 2-3:, bir wild type bireyie ait PZR ürünü.

FSH testisde Sertoli hücre fonksiyonunu ve ovaryumda granulosa hücrelerinde estrojen üretimini ve folliküler maturasyonu indüklemektedir. FSH reseptör genindeki Ala189Val mutasyonu resesif olarak kalıtılan inaktive edici bir nokta mutasyonudur. Mutasyon ekzon7’nin 566 pozisyonunda C→T transisyonu meydana getirerek reseptör molekülünün ekstrasellüler alanındaki 189 alanin amino asidinin valine subtitüsyonuna neden olmaktadır. Transfekte myeloid suppressor hücrelerde Ala189Val reseptör mutasyonunun in vitro fonksiyonel testleri sinyal iletiminin tam inhibisyonu ve azalmış bağlanma kapasitesini göstermektedir. Vaskivuo ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 22 kadın ve 5 erkek bireyde Ala189Val heterozigot mutasyonu tespit etmişlerdir. Bu mutasyon açısından homozigot erkeklerde sperm üretiminin olduğunu belirtmişlerdir. Ancak 5 erkekten 2’sinde oligoastenospermi tespit edilmiştir ³. Gromoll ve arkadaşları hipofizektomi yapılan hipogonodotropik erkeklerde yaptıkları çalışmada FSH reseptörünün aktivasyon mutasyonunun uygun olmayan testis büyüklüğüne sahip vakaların temelini oluşturabileceğini belirtmişlerdir ⁹.

Chesnaye ve arkadaşları 9 saf gonadal disgenezisli Meksikalı hastada yaptıkları çalışmada bu mutasyona rastlamamışlar ve mutasyonun Fin populasyonuna özgü olabileceğini belirtmişlerdir ¹⁰. Layman ve arkadaşları prematüre ovarian yetmezliği olan 35 hastada yaptıkları çalışmada bu mutasyonu tespit edememişlerdir ⁶.

Populasyon düzeyinde sonuçlar Finlandiya’da bu mutasyonun frekansının %0.96 olduğunu göstermesine rağmen diğer populasyonlarda sıklığı ya çok düşük düzeyde bulunmuş yada hiç tespit edilememiştir. Bu sonuç Finlandiya’da diğer hastalıklara neden olan genlerin yüksek sıklığı ile tutarlılık göstermektedir. Finlandiya’da diğer yerlerde olmayan yaklaşık 30 kalıtsal hastalık tanımlanmıştır. Bu özellik izole bölgelerde çoğalan bir populasyonda genetik drift ile atasal etkilerin bir kombinasyonu sonucu oluşmaktadır ¹¹.

Sonuç olarak, populasyon spesifik polimorfizmlerin ortaya konması için belirli bir populasyonda ilk defa belirlenen bir polimorfizm diğer populasyonlarda da çalışılması gerekmektedir. Polimorfizimler bazen belirli bir bölgeye spesifik olabilmekte ve frekanslarını o bölgede atasal olarak artırabilmektedirler. FSHR genindeki Ala189Val polimorfizminin bölgesel frekansını bu tür bir atasal kalıtımla arttırdığı muhtemeldir. Türk populasyonunda ve diğer populasyonlarda genin tam mutasyon analizleriyle genin aktivasyon veya inaktivasyonuna neden olan FSHR mutasyonlarının bulunması muhtemeldir.