Günümüzde koroner arter hastalığı, miyokard infarktüsü, inme, periferik damar hastalıkları gibi kardiyovasküler hastalıklar (KVH) morbidite ve mortalite sebepleri arasında ön sıralarda bulunmaktadır. Aterosklerozun, KVH'ların artışında önemli bir role sahip olduğu çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir ^1-5. Ateroskleroz (AS) tüm Dünyada olduğu gibi ülkemizde de erişkinlerde başta gelen mortalite ve morbidite nedenidir ⁵. AS'un eskiden zannedildiği gibi yaşla ortaya çıkan kaçınılmaz bir fenomen olmadığı ^2,5 hiperlipidemi, hipertansiyon (HT), diyabet ve obezite gibi bazı risk faktörlerinin tetiklediği, çocukluk yaşlarda başlayan kompleks inflamatuvar bir süreç olduğu ortaya konulmuştur ^1-5.

Deneysel ve klinik çalışmalar, AS'un önde gelen nedenlerinden birinin hiperlipidemi olduğunu göstermektedir ^5,6. AS'un ortaya çıkmasında en önemli basamak oksidasyonla değişime uğrayan düşük yoğunluklu lipoproteindir (LDL). Damar duvarına girip oksidasyona uğrayan LDL, sitokinlerin salınımının stimulasyonu ve nitrik oksid inhibisyonu yoluyla endotelyal hasar oluşturarak aterosklerozu hızlandırmaktadır ^2,5,6.

Potent lipid düşürücülerden statinlerin bir üyesi olan atorvastatin, hiperlipidemide primer ve sekonder koruma amacıyla kullanılmakta ve KVH'lara bağlı mortaliteyi azaltmaktadır ⁷. Statinlerin AS'da protektif etkilerinin lipid düşürücü etkilerine ilaveten anti-inflamatuvar sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin sekresyonunu ve düz kas hücrelerinin proliferasyonunu azaltıcı etkilerine bağlı olduğu ortaya konulmuştur ^2,7,8.

Yağ dokusu adipositokin adı verilen biyolojik olarak aktif bir çok molekül üretmektedir ^7,9. Adiponektin bu moleküllerden birisidir ^10,11. Klinik ve deneysel çalışmalarda plazma adiponektin seviyesinin; diyabet, hipertansiyon, sigara içilmesi, hiperlipidemi gibi AS'a zemin hazırlayan risk faktörleri varlığında azaldığı bildirilmektedir ^12-16. Lipid düşürücü tedavilerin serum adiponektin düzeylerine etkilerini inceleyen yeterli miktarda çalışma bulunmamaktadır.

Atorvastatinin lipid düşürücü etkilerine ilaveten antiinflamatuvar etkilerinden söz edilmektedir. Bu çalışmada sağlıklı bireyler ile hiperlipidemik olguların serum adiponektin düzeylerini karşılaştırmayı ve hiperlipidemik olgularda atorvastatin tedavisinin adiponektin düzeyine etkisini incelemeyi amaçladık.

Ocak-Haziran 2004 tarihleri arasında Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Dahiliye polikliniğine başvuran non-diyabetik hiperlipidemik 26 hasta (ortalama yaşları 50.9±9.7 yıl olan; 11 erkek, 15 kadın) ile yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (VKİ) ve kan basınçları hiperlipidemi grubuna uygun 10 sağlıklı gönüllü (4 erkek, 6 kadın) çalışmaya alındı. Çalışma için yerel etik komiteden onay alındı. Katılımcılara çalışma hakkında bilgi verildikten sonra sözel ve yazılı izinleri alındı. Olguların demografik özellikleri kaydedildi. Anamnezleri alındı ve fizik muayeneleri yapıldı. Sekonder lipid bozukluklarına sebep olabilecek patolojiye sahip; KVH, diabetes mellitus (DM) ve renal yetmezliği olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Son bir ay içinde kullandıkları ilaçlar sorgulandı; antihiperlipidemik ilaç kullananlar çalışma dışı bırakıldı. Sigara içimi ve süresi, sedanter yaşam varlığı sorgulandı. Diyabet ve KVH tanısı almış primer akraba varlığı sorgulanıp kaydedildi.

Hiperlipidemik olgulara 20 mg/gün atorvastatin tedavisi 8 hafta süre ile peroral uygulandı.

Tüm olgulardan çalışma başlangıcında ve hiperlipidemi grubundan atorvastatin tedavisinin sonunda tüm tetkikler için en az 8 en fazla 14 saat açlığı takiben sabah 08.⁰⁰ ile 09.⁰⁰ saatleri arasında venöz kan alındı. Aynı gün total kolesterol (TK), trigliserid (TG), yüksek dansiteli lipoprotein (HDL), LDL, insülin ve C-peptid düzeylerine rutin klinik yöntemlerle bakıldı. Adiponektin analizi için ayrılan kanlar santrifüj edilip, elde edilen serum –20ºC'de çalışıldığı güne kadar bekletildi. Adiponektin; human adiponektin ELISA kiti (B-Bridge international İnc.) kullanılarak ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) yöntemi ile EL X800 ELISA okuyucusunda literatüre uygun olarak çalışıldı (14,15). İnsülin direnci; homeostasis model assesment (HOMA-IR) matematiksel yöntemi olan [açlık insülin (µU/ml) x açlık glukozu (mmol/L) /22,5] formülü ile belirlendi ¹⁷.

Elde edilen veriler SPSS-11 bilgisayar paket programına yüklendi. İstatistiksel analizlerde; hiperlipidemik, sağlıklı grupları arası farkların değerlendirilmesinde Mann-Whitney U testi ve atorvastatin tedavisinin etkisinin değerlendirilmesinde Wilcoxon Signed Ranks testi kullanıldı. P<0.05 değerleri anlamlı kabul edildi.

Sağlıklı gönüllülerde adiponektin düzeyi 18.8±6.8 µg/mL iken hiperlipidemi grubunda 3.7±1.3 µg/mL tespit edildi (Şekil-1) ve aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05). Hiperlipidemi grubunda sağlıklı olgular ile karşılaştırıldığında; açlık insulini, HOMA-IR, TK, LDL ve TG anlamlı yüksek idi (p<0.05). Hiperlipidemik ve sağlıklı grupların biyokimyasal verileri Tablo-1'de görülmektedir.

Şekil 1: Sağlıklı ve hiperlipidemi grubu serum adiponektin düzeyleri.

Tablo 1: Sağlıklı olguların ve hiperlipidemi grubunun biyokimyasal verileri.

Adiponektin düzeyi erkek olgularda 3.9±1.4 µg/mL iken kadın olgularda 5.4±1.7 µg/mL olup (Şekil-2) kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu gözlendi (p<0.05). Hiperlipidemi grubunda hipertansiyonu olan 10 (%38.5) olguda serum adiponektin düzeyi hipertansiyonu olmayanlara göre farklı değildi.

Şekil 2: Hiperlipidemi grubunda kadınlarda ve erkeklerde serum adiponektin düzeyleri.

Sigara içen 8 (%30.8) ve içmeyen 18 (%69.2) hiperlipidemik olguların serum adiponektin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı fark yok idi (p>0.05). DM aile öyküsü taşıyan 4 (%15.4) olgu ve KVH aile öyküsü taşıyan 6 (%23.1) olgunun DM ve KVH aile öyküsü taşamayanlara göre serum adiponektin düzeyleri arasında fark yoktu (p>0.05).

Atorvastatin tedavisi ile hiperlipidemik hastalarda; serum TK, LDL, TG, HOMA-IR açlık insulini ve glukoz düzeylerinin anlamlı olarak azaldığı, HDL düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı yükseldiği gözlendi (her biri için; p<0.05). Ayrıca atorvastatin tedavisi ile hastaların kan basıncı, ağırlık ve VKİ' inde istatistiksel olarak anlam taşımamak üzere olumlu yönde değişimler olduğu gözlendi (her biri için; p>0.05). Atorvastatin tedavisinden sonra serum adiponektin düzeyinin 3.7±1.3 µg/mL'den 4.7±1.9 µg/mL'ye istatistiksel olarak anlamlı yükseldiği (Şekil-3) görüldü (p<0.05). Atorvastatin tedavisi öncesinde ve sonrasında biyokimyasal veriler Tablo-2'de görülmektedir.

Şekil 3: Hiperlipidemi grubu atorvastatin tedavisi öncesi ve sonrası serum adiponektin düzeyleri.

Tablo 2: Atorvastatin tedavisinin lipit ve adiponektin düzeylerine etkisi.

Adiponektin yağ dokudan sentezlenen bir adipositokindir ^9-13. İnsanda serum adiponektin düzeyi 5-30 µg/ml aralığındadır ^12,13. Klinik ve deneysel çalışmalarda plazma adiponektin seviyesinin; yaş, VKİ, TK, TG, açlık glukozu, açlık insülini ile negatif korele; HDL kolesterol ile pozitif korele olduğu; ileri yaşta, erkek cinsiyette, obezlerde, tip 2 DM'de ve KVH'larda serum adiponektin seviyesinin düşük olduğu ortaya konulmuştur ^9-13.

Adiponektinin fizyolojik rolü tam olarak ortaya konulamamış olmakla beraber özellikle endotelyal hücreler ve makrofajlarda anti-aterojenik ¹⁸ ve anti-inflamatuvar ¹⁹ etkilerinin olduğu saptanmıştır. Bu özelliklerinden dolayı adiponektin erken dönem AS'da protektif rol üstlenmektedir ¹². Adiponektin gen defekti olan farelerde kateter ile vasküler hasar sonrasında neointimal formasyonun iki kat fazla olduğu ortaya konulmuştur ¹⁹. Adiponektinin doza bağımlı olarak aterosklerotik damar duvarında biriktiği ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) tarafından indüklenen inflamatuvar hücre göçünü inhibe ettiği gösterilmiştir ^10,20-22.

Okamoto ve ark. ²³ yapmış oldukları deneysel çalışmada kateterle damar hasarı oluşturulmuş bölgede subendotelyal adiponektin birikiminin olduğunu, sağlam damar bölgelerinde bu birikimin olmadığını ortaya koymuşlar, bunun sonucunda serum adiponektin düzeylerinin azaldığını bildirmişlerdir. Biz hiperlipidemik bireylerde serum adiponektin düzeyinin kontrolden daha düşük olduğunu tespit ettik. Hiperlipidemide serum adiponektin düzeyindeki azalma muhtemelen var olan aterosklerotik lezyona bağlı olabilir.

Epidemiyolojik çalışmalarda insulin direncinin KVH risk faktörü olduğu ortaya konulmuştur. İnsulin direnci; dislipidemi, obezite, diyabet ve HT ile ilişkilidir ²⁴. Adiponektinin deneysel çalışmalarda; ß-oksidasyon ve enerji katabolizmasında rol alan genlerin üretimini artırarak, periferik dokuda insülin reseptör ve insülin reseptör substrat-1 (IRS-1) düzeylerini artırarak ve glukoneogenezde rol alan maddelerin düzeylerini azaltarak insülin sensivitesini artırdığı ortaya konulmuştur ²⁵. İnsanlarda da adiponektinin çizgili kaslarda insulin reseptörünün tirozin fosforilasyonunu regüle ettiği gösterilmiştir ²⁶. İnsulin direnci; hiperinsulinemi ile birlikte bulunmaktadır. Hiperinsulinemi ise sempatik sinir sistemi aktivitesini artırmakta; artmış sempatik aktivitenin ise adiponektin gen ekspresyonunu azalttığı bildirilmektedir ²⁷.

Daha önceki yayınlarda; erkeklerin kadınlara oranla yaklaşık olarak iki ile üç kat daha düşük serum adiponektin düzeylerine sahip oldukları bildirilmiştir ^9,16,28. Çalışma grubumuzda da erkeklerde adiponektin düzeyi daha düşüktü.

Miyazaki ve ark. ¹⁴ sigara içen koroner arter hastalarında içmeyenlere göre serum adiponektin düzeylerinin düşük olduğunu bildirmiş olmasına rağmen, çalışmamızda sigara içen ve içmeyen hiperlipidemik olguların serum adiponektin düzeyleri arasında fark yoktu. Sigara içmenin adiponektin düzeyine etkilerini araştıran geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir.

Lindsay ve ark. ²⁹ tip 2 DM riski taşıyan Pima yerlilerinde yaptıkları çalışmada kontrole göre düşük serum adiponektin düzeylerine sahip olduklarını ortaya koymuşlardır. Lihn ve ark ³⁰ tip 2 DM hastalarının birinci derece yakınlarında kontrole göre serum adiponektin düzeylerinin farklı olmadığını ama adiponektin mRNA düzeylerinin düşük olduğunu bildirmişlerdir. Biz bu çalışmada DM aile öyküsü taşıyan ve taşımayanlar arasında anlamlı bir fark olmadığını gözledik.

Atorvastatinin primer ve sekonder korunma amacı ile kullanılmasının KVH'lara bağlı mortalite ve morbiditeyi azalttığı ortaya konulmuştur. Atorvastatin 10-80 mg dozunda LDL kolesterolü %41-61, hipertrigliseridemide TG düzeyini %43'e varan oranlarda azalttığı gösterilmiştir ². Fogari ve ark ³¹ 12 haftalık 20 mg/gün atorvastatin tedavisinin TK'u %29.1, LDL'yi %38.1 azalttığını, HDL'yi %7.6 artırdığını ama TG düzeyini etkilemediğini bildirmişlerdir. Atorvastatin bizim çalışma sonuçlarına bakıldığında da literatürlere uygun olarak TK, LDL, TG düzeylerini anlamlı azaltmış HDL düzeylerini ise anlamlı artırmıştır.

Sönmez ve ark. ³² fluvastatin ile yaptıkları çalışmada lipid profilinde olumlu değişiklere insulin direncinde gerilemenin eşlik ettiğini ortaya koymuşlardır. Paolisso ve ark ³³ 10 mg/gün simvastatin ve 5 mg/gün atorvastatin ile yaptıkları 8 hafta süren klinik çalışmada her iki tedavi ajanının da TK, LDL, TG düzeylerini azalttığını, HDL düzeylerini artırdığını, ilaveten atorvastatin grubunda daha belirgin olmak üzere HOMA-IR indekslerini de azalttıklarını bildirmişlerdir. Buna karşın Melenovsky ve ark ³⁴ yaptıkları 10 hafta süren çalışmada fenofibratın insulin direncini olumlu yönde etkilediğini ama atorvastatinin (10 mg/gün) etkilemediğini ortaya koymuşlardır. Sonuçlarımız, Paolisso ve ark. ³³ sonucuna uygun şekilde atorvastatin tedavisinin HOMA-IR indeksinde hafif ama anlamlı gerileme yaptığını göstermektedir.

Shetty ve ark. ³⁵ diyabetik ya da yüksek DM riskine sahip bireylerde yaptıkları çalışmada hiperlipidemik olsun olmasın uyguladıkları atorvastatin tedavisinin serum adiponektin düzeylerini etkilemediğini bildirmişlerdir. Statinler lipid düşürücü etkilerine ilaveten; LDL'nin morfolojisini ve oksidasyona yatkınlığını azaltmakta, interlökin-6 (IL-6) ve IL- 8 gibi proinflamatuar stokinlerin yanısıra endotelde ICAM-1 ve p-selektin gibi adezyon moleküllerinin üretimini azaltmaktadır ^2,7,8,36. Atorvastatinin tüm bu olumlu etkilerine ilaveten Shetty'nin ³⁵ aksine serum adiponektin düzeylerini de artırdığını gözledik. Atorvastatin tedavisinin aterosklerotik lezyonu ve/veya insulin direncini geriletmesi serum adiponektin düzeyini artırmasına bağlı olabileceğini düşünmekteyiz.

Sonuç olarak; KVH'ların majör değiştirilebilir risk faktörlerinden birisi olan hiperlipidemi varlığında antiaterosklerotik olarak bilinen adiponektinin serum düzeyi azalmaktadır. Atorvastatin tedavisi lipid profili üzerinde olumlu etkisi yanında HOMA-IR indeksini azaltmakta ve serum adiponektin düzeyini artırmaktadır.