Prolaktinomalar en sık görülen fonksiyonel hipofiz tümörleridir. Premenapozal kadınlarda oligo-amenore, galaktore, seksüel isteksizlik, infertilite, postmenapozal kadınlarda ve erkeklerde ise daha sıklıkla baş ağrısı ve görme bozukları ile karşımıza çıkabilmektedir. Adenom boyutu 1 cm ve üzerinde ise makroprolaktinoma olarak adlandırılmaktadır. Medikal tedavide dopamin agonistleri önerilir. Bromokriptin ve kabergolin bu amaçla en çok kullanılan iki dopamin agonistidir. Bromokriptin direnci, 15-20 mg günlük doz verilmesine rağmen 6 ay sonunda PRL düzeylerinin normale gelmemesi, tümör boyutunun %50'den fazla azalma olmaması durumudur. Bazen fertilitenin dönmemesi de direnç olarak değerlendirilmektedir^1,2. Bromokriptine direnç varlığında kabergolin gibi diğer dopamin agonistlerine geçilmesi önerilmektedir. Dopamin agonistlerine direnç ortalama %10-15 civarındadır. Bu vaka ile amenore nedeniyle kliniğimize başvuran makroprolaktinoma tanısı alan kadın hastada bromokriptin tedavisine direnç gelişimi ve kabergolin tedavisi altında gebelik ve izlemi anlatılacaktır.

On dokuz yaşında kadın hasta kliniğimize 8-9 aydır devam eden amenore ve baş ağrısı şikâyeti ile başvurdu. Galaktoresi mevcuttu. Serum prolaktin seviyesi: 432 (N:3.5-20) ng/ml olarak saptandı. Yapılan ön hipofiz hormon değerlendirilmesinde serum kortizol:12 (N:6.2-194) μg/dl, ACTH:15 (N:0-46) pg/ml, LH:8.6 (N: 2-15) mIu/ml, FSH:6.67 (N:2-10) mIu/ml, estradiol:7.95 (N:30-119) pg/ml, serbest T4:0.96 (N:0.88-1.72) ng/dl, TSH:1.18 (N: 0.57-5.6) uIU/ml, GH:0.0089 (N:0-5 ) ng/ml, IGF-1:258 (N:116-358) ng/ml idi. Hastanın yapılan dinamik kontrastlı hipofiz MR görüntülemesinde 18x8 mm boyutlarında makroadenomla uyumlu olabilecek kitle görünümü izlendi (Şekil 1,2). Yapılan görme alanı değerlendirmesi ve diğer sistem muayeneleri normal sınırlarda bulundu. Hastaya makroprolaktinoma tanısı ile kabergolin 1 mg /hafta başlandı. Takiplerinde kabergolin dozu 2 mg/haftaya çıkarıldı.

Şekil 1: Tedavi öncesi koronal kontrastlı sella görünümü

Şekil 2: Tedavi öncesi sagittal kontrastlı sella görünümü

Hastanın 1 yıl sonraki kontrollerinde menstrual siklusunda düzelme olduğu izlendi, galaktore mevcut değildi. Kontrol prolaktin değeri 47 ng/ml olarak ölçüldü. Çekilen kontrol hipofiz MR'da ise hipofizdeki kitlenin belirgin olarak küçüldüğü izlendi (Şekil 3,4). Takip eden iki yıl içerisinde hastanın menstural siklusu düzenli idi. İzlemde gebelik istemi olan hastada bromokriptin tedavisine geçildi. Bromokriptin dozu tedrici olarak 15 mg/gün dozuna kadar çıkıldı. Bromokriptin tedavisinin birinci yılında menstural düzensizliklerinin tekrar başladığı ve kontrole gelmeden önceki 3 ay amenoresi olduğunu öğrenildi. Kontrol prolaktin seviyesi 111.47 (N:3.5-20) ng/ml ve beta hCG negatif olarak saptandı. Çekilen Hipofiz MR görüntülemesinde adenom boyutlarında artış izlenmedi. Hastada bromokriptin primer direnci düşünülerek tekrar kabergolin tedavisine geçildi. Kabergolin tedavisi altında serum prolaktin seviyesinde gerileme ile beraber hastanın menstural siklusunun düzeldiği gözlendi.

Şekil 3: Tedavi sonrası koronal kontrastlı sella görünümü

Şekil 4: Tedavi sonrası sagittal kontrastlı sella görünümü

Kabergolin tedavisinin tekrar başlanmasının birinci yılda gebelik gerçekleşti. Görme alanı muayenesi ile takibi yapılan olguda gebelik halen devam etmekte, henüz 2. trimesterde olduğu için kontrol hipofiz MR yapılmamıştır.

Prolaktinoma tedavi edilebilir infertilitenin sık görülen endokrin nedenleri arasında yer almaktadır. Lokalizasyon ve komşulukları nedeniyle nöro-oftlamolojik sorunlara yol açabileceğinden özellikle makroadenomların tedavi ve takibi oldukça önemlidir. Medikal tedavide bromokriptin, kabergolin gibi dopamin agonistleri tercih edilmektedir. Tedaviye cevap tümör boyutunda ve prolaktin seviyesinde %50 ve daha fazla azalma olarak değerlendirilmektedir¹. Yapılmış birçok çalışmada kabergolin etkinlik, etki süresi ve yan etki profili açısından değerlendirildiğinde bromokriptine üstün bulunmuştur^3-5. Ancak gebelik planlayan fertil çağdaki kadın hastalarda güvenirlik açısından daha üstün olduğu için günümüzde halen ilk tercih olarak bromokriptin tavsiye edilmektedir^6,7. Gebe prolaktinomalı hastalarda kabergolin ile yapılmış çalışmalarda ilk trimester maruziyetinde spontan abortus, erken doğum eylemi ya da çoklu gebelik riskinde artış gözlenmezken, majör malformasyon oranındaki bir miktar artış normal populasyondan farklı bulunmamıştır⁸.

Bizim vakamızda kabergolin tedavisi altında prolaktin seviyesinde ve tümör boyutunda %50'den fazla gerileme gözlenirken, hastanın menstrual siklusu düzenli hale geldi. Gebelik istemi nedeniyle bromokriptin tedavisine geçildiğinde yeterli doz titrasyonuna rağmen prolaktin seviyesinde iki kat artış izlendi. İnvaziv makroprolaktinoması olan hastalarda Wu ve arkadaşlarının yaptığı, yaklaşık 37 aylık bir takip çalışmasında hastaların %25'inde bromokriptin tedavisinde başarısızlık izlenirken, yine kabergolin veya pergolid kullanan hastalarda ise bu oran %10-15 olduğu gözlenmiştir⁹. Dopamin agonistlerine karşı gelişen direncin özellikle hücresel D2 reseptör sayısında ve reseptör afinitesinde azalma sonucunda olduğu düşünülmekle beraber bu görüşü destekleyecek yeni çalışmalara ihtiyaç vardır¹⁰. Özellikle gonadal replasman tedavisi olarak estrojen türevleri kullanan hastalarda tümör boyutlarında artış ile birlikte tümörün D2 reseptör sayısında azalma gözlenebileceği ve buna bağlı medikal tedaviye direnç gelişebileceği vurgulanmaktadır¹. Yine yapılmış bir retrospektif çalışmada anlatılan vakada olduğu gibi makroprolaktinomalı hastaların mikroprolaktinomalı hastalara göre dopamin agonistlerine daha fazla direnç gösterdiği tespit edilmiştir¹¹.

Bizim vakamızda görüntüleme yöntemleri ile gösterilmiş bir invazyon olmamasına rağmen invazif prolaktinomalar ile yapılmış çalışmalarda dopamin agonistlerine direncin daha fazla olduğu gözlenmiştir¹². Bromokriptin direnci nadir görülmemekle beraber tedaviye direnç olan makroprolaktinomalı hastaların invazif prolaktinoma olabilme potansiyeli nedeniyle daha yakın takip etmek gerekebilir. Direnç gelişimi durumunda daha çok tercih edilen kabergolin tedavisinin D2 reseptörüne daha yüksek afinitesi olması, daha uzun süre reseptöre bağlı kalması ve hipofizden daha yavaş elimine edilmesi nedeniyle daha başarılı olduğu düşünülmektedir¹³. Direnç gelişiminin yanı sıra yan etkiler de bromokriptin tedavisinde tedavi başarısını etkileyen faktörler arasındadır. Mevcut vakada olduğu gibi bromokriptin tedavisi sırasında herhangi bir yan etki görülmemekle beraber baş ağrısı, bulantı, sersemlik hissi gibi yan etkiler nedeniyle hastaların %10'u ilaca devam edememektedir. Yine aynı nedenle ilacın etkin dozuna çıkılması güçleşmektedir³.

Sonuç olarak; prolaktinoma medikal tedaviye yanıtı iyi olan, yaygın olarak görülen bir hipofiz adenomudur. Prolaktinoma burada sunulan makroprolaktinomalı gebe olguda olduğu gibi özellikle fertil çağda kadınları etkilediğinden dopamin agonistlerine direnç durumunda tedavi seçenekleri kısıtlanmaktadır.