İzovalerik asidemi (IVA), lösin aminoasitinin katabolik yolunda izovaleril-CoA'nın 3-metil-krotonil-CoA'ya dönüşümünü katalize eden izovaleril-CoAdehidrojenaz enziminin genetik eksikliğinden kaynaklanan nadir bir organik asidemidir¹. Bu eksiklik, izovaleril-CoA dehidrojenaz genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. İzovalerilkarnitin, izovalerik asit, 3-hidroksiizovalerik asit ve izovalerilglisin gibi toksik izovaleril-CoA türevlerinin hücrelerde, beyin omurilik sıvısında, kanda ve idrarda birikmesine yol açar². Semptomlar genellikle nonspesifik olup kusma, beslenme güçlüğü, gelişememe ve bilişsel bozulmayı içerir. Karakteristik olarak hastada terli ayak kokusu fark edilir. IVA tedavisinde, diyette lösin kısıtlaması ve izovalerik asidin konjuge edilip toksik olmayan metabolitlerin idrarda atılımının sağlanması için L-karnitin ve/veya glisin takviyesini, ayrıca hastada uygun büyüme ve gelişmenin sağlanması ve hastanın katabolizmadan korunmasını içerir^3-5. Kan tablosunda organik asit birikiminin neden olduğu yüksek anyon açığı ile birlikte metabolik asidoz, sekonder hiperammonemi ve sitopeniler saptanabilir. Tanıda idrar organik asit analizinde serbest izovalerik asit, izovalerilglisin ve 3-hidroksiizovalerik asit artışı tipiktir, asetoasetik asit ve 3-hidroksibütirik asit önemli oranda artabilir. Tandem kütle spektrometrisinde serbest karnitin düşük, izovalerilkarnitin belirgin yüksek görülür. Moleküler genetik testlerle biallelik patojenik varyantların tanımlanması ile tanı doğrulanır⁶.

Bu yazıda, akraba evliliği sonucu dünyaya gelen, sarılık, beslenmede bozulma gibi nonspesifik semptomlarla başvurup IVA tanısı alan bir yenidoğan olgusu yer almaktadır.

Otuzüç yaşında anneden, 38 hafta 5 gün gebelik haftasında spinal sezaryen ile 2950 gram doğan erkek bebek, yenidoğanın geçici takipnesi nedeniyle yattığı yenidoğan yoğun bakım ünitesinden 3 gün sonra taburcu edildi. Taburculuk sonrası postnatal 8.gündeki poliklinik kontrolündesarılık, son iki gündür beslenmede bozulma ve hareketlerinde azalma şikayetleri vardı. Soy geçmişinde anne baba arasında ikinci derece akrabalık ve 1 tane sağlıklı erkek kardeş öyküsü mevcuttu.

Kardeş ölümü ya da yakın akrabalarda bebek ölüm öyküsü yoktu. Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde takibe alınan bebek letarjikti ve moro refleksi zayıf alınıyordu, vücudunda terli ayak kokusu vardı, cilt göğüs bölgesine kadar hafif ikterik idi, karaciğer kot altında 2 cm ele geliyordu, vücut ağırlığı 2670 gr idi (doğumundan bu yana 280 gr, %9 kilo kaybı mevcut). Parmak ucu bakılan kan şekeri normal (78 mg/dl), laboratuvar incelemelerinde hemoglobin 12,3 g/dL (12,1-17,2 g/dL), beyaz kan hücreleri 2,17 x 10 3/uL (4-10 x 10 3/uL), trombosit 152 x 10 3/uL (150-400 x 10 3/uL), metabolik asidoz (kan gazında pH:7,28 pCO2:37 HCO3:16 laktat:4,2 baz açığı:19,2), hipokal-semi (4,2 mg/dL–7,6-10,4 mg/dL), hiperammonemi (417 μg/dL–27-102 μg/dL), ketonüri (1+) ve proteinüri (2+) mevcuttu. Kan, idrar ve beyin omurilik sıvısı kültürleri gönderildi. Lomber ponksiyon yapılan hastanın beyin omurilik sıvısı berraktı, BOS biyokimyasal paremetreleri normaldi, direkt bakıda hücre görülmedi. Alınan kültür tetkiklerinde üreme olmadı. Tandem kütle spektrometrisi, idrarda organik asitler ve kan aminoasitleri gönderildi. Amonyak değeri yüksek gelen hastanın oral alımı kesildi. Hastaya 8 mg/kg/dk glukoz içeren mayi desteği başlandı. Hiperammonemi nedeniyle karglumik asit ve sodyum benzoat; hipokalsemi nedeniyle kalsiyum glukonat, antibiyoterapi, B12 vitamini, karnitin ve biyotin başlandı. Devam eden hiperammonemi nedeniyle hastaya diyaliz yapıldı ancak diyaliz sonrasında da amonyak düzeyinde düşme görülmedi. Takibinde hasta fokal nöbet geçirdi ve ardından solunum sıkıntısı gelişti, entübe edilerek mekanik ventilatöre bağlandı. Fenobarbital yüklemesi yapıldı, ardından idameye geçildi. Nöbet etyolojisi için yapılan transfontanel ultrasonografide patolojik bulgu saptanmadı, hastanın nöbeti amonyak yüksekliğine bağlandı. Takiplerinde kan şekerleri normal sınırlarda seyretti. Tandem kütle spektrometrisi sonucu açilkarnitin profilinde izovalerilkarnitin düzeyi artmış görüldü. İdrarda bakılan organik asit tetkiki sonucunda N-izovalerilglisin ve 3-hidroksiizovalerik asit atılımının ileri derecede artmış olduğu bulundu. Ailenin onayı olmadığı genetik analiz için gönderilemedi. Tüm bulgularla beraber hastaya izovalerik asidemi teşhisi konuldu. Hasta postnatal 14.günde araya giren bir sepsis nedeniyle ex oldu.

Konjenital metabolik hastalıklar, metabolik yolaklarda spesifik bir metabolitin oluşamaması veya birikimine neden olan enzim, kofaktör veya taşıyıcı eksikliği ya da yokluğu sonucu oluşmaktadır^7,8. Altta yatan patofizyolojik mekanizmalara göre intoksikasyon tipi bozukluklar, enerji metabolizması bozuklukları ve organel disfonksiyonu ile ilgili bozukluklar olarak üç grupta incelenebilir. İntoksikasyon tipi metabolik hastalıklar, aminoasidopatiler, organik asidemiler ve üre siklus defektlerini kapsar⁸.

İntoksikasyon tipi metabolik hastalıklardan organik asidemiler içinde yer alan IVA, lösin metabolizmasının kalıtsal bir hastalığıdır ve klinik tablo değişkendir⁹. Kliniğe göre akut neonatal tip, geç başlangıçlı kronik aralıklı tip ve hafif, asemptomatik tip olarak üç farklı fenotip görülür¹⁰. En şiddetli form olan akut neonatal tip, sıklıkla doğumdan sonraki ilk haftada beslenme problemleri, kusma, asidoz, ketozis, hipotonisite ve ölüme ilerleyebilen konvülsiyonlar gibi semptomlarla ortaya çıkar⁷. Bu nonspefisik semptomlar sıklıkla yenidoğan sepsisi ile de karışıp tanısal zorluğa neden olabilir¹. Akut neonatal tipte ölüm oranı %30'un üzerindedir, kronik aralıklı tipte ve asemptomatik tipteki hastalarda ise ölüm oranı %3'tür. Akut neonatal tip dışında IVA hastaları genellikle yaşam boyu tedavi ile iyi bir prognoza sahip olsa da tedavi edilmediği durumlarda akut katabolik ataklar ile koma ve ölümle sonuçlanabilir³. Metabolik yolaklarda spesifik bir metabolitin birikimi vücut sıvılarında fare idrarı, kedi idrarı, çemen kokusu, terli ayak kokusu, balık kokusu gibi kokuların ortaya çıkmasına sebep olabilir ve bu metabolik hastalıklar açısından yol göstericidir¹¹.

IVA tedavisinde yoğun hidrasyon, hiperammoneminin ve metabolik asidozun düzeltilmesi, destekleyici tedaviler, diyetin düzenlenmesi ve özellikle hastayı enfeksiyon, sepsis gibi katabolik durumlardan uzak tutmak önemlidir. Düşük proteinli lösin içermeyen diyet, L-karnitin ve/veya glisin takviyeleri, izovalerilcoA toksik metabolitlerinin toksik olmayan konjugatlara çevrilmesine yardımcı olur, böylece biriken maddelerin atılımının arttırılarak kliniğe fayda sağlaması umulur⁹. Hiperammoneminin düzeltilmesi için L-karnitin, glisin dışında ayrıca karglumik asit de kullanılır, buna rağmen düşmeyen amonyak düzeyleri için diyaliz yapılabilir^12,13.

Hastamızda sepsis kliniği, hiperammonemi, yüksek anyon gapli metabolik asidoz ve ketonüri gibi ipuçları ile organik asidemiler; terli ayak kokusu nedeniyle izovalerik asidemi ön planda düşünüldü. Aile onayı olmadığı için genetik gönderilemedi fakat tandem kütle spektrometrisinde açilkarnitin profilinde izovalerilkarnitin düzeyinin; idrarda N-izovalerilglisin ve 3-hidroksiizovalerik asit atılımının artmış olduğu görüldü. Tetkik sonuçlarıyla hastaya izovalerik asidemi teşhisi konuldu. Tedavide önerilen basamaklar uygulanmasına rağmen hastanın amonyak düzeyi yüksek devam etti ve hasta sepsis nedeniyle kaybedildi.

Bu olgu sunumu, sarılık, beslenememe, kilo alamama, letarji, alışılagelmiş koku dışında farklı bir kokunun varlığı gibi nonspesifik semptomlarla başvuran, akraba evliliği sonucu dünyaya gelen hastalarda ayırıcı tanıda nadir görülen metabolik hastalıkların da akılda tutulması gerektiğini göstermektedir.