Double trizomi ya da çift anöploidi, iki sayısal kromozom anomalisinin bir kişide birlikte bulunmasıdır. Double trizomi olgularının çoğu spontan düşükle sonuçlandığından nadir görülen bir durumdur^1,2. Trizomiler ya mayotik non-disjunction (ayrılamama) ya da zigot sonrası mitotik bölünmede gerçekleşen patolojiler sonucu oluşur³. Trizomiye yol açan mayotik hatanın %80'i anne, %20'si baba kaynaklıdır^4,5. Anne kaynaklı mayotik non-disjunction olanların da yaklaşık %75'i mayoz-I evresinde, %25'i ise mayoz-II evresinde oluşmaktadır. Baba kaynaklı non-disjuction ise daha çok mayoz-II evresinde oluşur. Anne kaynaklı mayoz-I ve mayoz-II ayrışmadaki non-disjunction nedeni olarak ileri anne yaşı gösterilmiştir⁶.

Trizomi 21 veya Down sendromu (DS), en iyi bilinen anöploidilerden biri olup, orta derecede mental retardasyonun en sık rastlanan genetik nedenidir. DS insidansı canlı doğumlar arasında 1/800-1200'dur^7,8. DS'nun % 95'i mayoz sırasında non-disjunction nedeniyle oluşan trizomi 21'dir⁹. Anne yaşı DS için bilinen tek risk etkenidir, ancak bu fenomenin biyolojik mekanizması çok iyi anlaşılmamıştır¹⁰.

Down sendromu, tipik dismorfik yüz görünümü, el ayasında simian çizgisi, 1. ve 2. ayak parmak arasındaki mesafede artış, mental-motor gerilik, konjenital kalp hastalığı, duodenal atrezi veya duodenal stenozu, Hirschsprung hastalığı, kaslarda belirgin hipotoni, hiperfleksibilite, immune sistem bozuklukları, artmış lösemi riski, erken yaşlarda Alzheimer's hastalığının görülmesi ile karakterizedir. Fenotipik özellikler her hasta için değişiklik gösterir.

Bu çalışmada nadir görülen Double trizomi tanılı bir hastanın sunumu ile nedenlerinin literatür ışığında araştırılması, fenotipik ve karyotip özeliklerin paylaşılması ile genetik danışmanlığına katkı sağlanması amaçlanmıştır.

Olgumuz, kırk dört yaşındaki annenin ve kırk dokuz yaşındaki babanın, onaltıncı gebeliğinden yaşayan onbirinci bebeğidir. Olgumuz hastanede, son adet tarihine göre otuz sekiz haftalık olarak, 3600 gram ağırlığında, spontan vajinal yol ile doğmuştur. Anne ile baba arasında akrabalık bulunmayan hastanın diğer kardeşleri sağlıklıydı. Genetik bir hastalığa ya da tiroid bozukluğuna ilişkin pozitif bir aile öyküsüne rastlanmadı. Doğum sonrası ilk 24 saatinde olan kız bebek sarılık şikayeti ile getirildiği hastanemizde, Yenidoğan Yoğun Bakım ünitesine yatırıldı. Hastanın fizik muayenesinde vücut ağırlığı 3580 gr (75-90 persantil), boy uzunluğu 51cm (75-90 persantil) ve baş çevresi 34 cm (25-50 persantil) olarak ölçüldü. Deri rengi belirgin ikterik, deri turgor ve tonusu hafif azalmış, hipertelorizm, yukarı çekik palpebral fissürler, kısa ve kalın boyun, burun kökü basıklığı izlendi. Her iki elde simian çizgisi yanında, ayaklarda 1. ve 2. parmaklar arası açıklık vardı (Resim 1, 2).

Resim 1: Ayak başparmağıyla ikinci parmak arasındaki boşluk (yarıklanma)

Resim 2: Simian çizgisi

Kardiyolojik değerlendirmede 2/6 sistolik üfürümü, ekokardiyografide perimembranöz ventriküler septal defekt, atrial septal defekt ve patent duktus arteriosus saptandı. Nörolojik açıdan genel olarak hipotonik olduğu gözlendi. Üst ve alt batın ultrasonografik değerlendirilmesinde bir özellik yoktu. Hasta bu bulgularla izleme alındı ve genetik değerlendirilmesi ön görüldü. Hastanın ve ebeveynlerinin karyotiplerinin belirlenmesi için PHA ile indüklenmiş periferik kan lenfositleri kullanıldı. Bu örneklerle 72 saatlik kültür yapıldı. Kültür sonrası elde edilen metafaz preparatları tripsin giemsa bantlama (GTG) yöntemi ile boyandı. Preparatlar ışık mikroskobunda incelenerek, kromozomal anormallikleri International System For Human Cytogenetic Nomenculature (ISCN) 1995'e göre rapor edildi. Hastanın 30 metafazındaki kromozom analizi sonucu 48,XXX,+21 karyotipi gösterdi (Şekil 1a-1b). Ayrıca hastada mozaiklik durumunu araştırmak için, kan lenfositlerine interfaz hücrelerine FISH tekniği kullanıldı. FISH tekniği ile X, Y, kromozom 13, 18 ve 21 probu [AneuVysion Assay Kit (Abbott-Vysis, U.S.)] kullanılarak ilgili kromozomlar elde edildi. Sayılan 200 interfaz hücresinde, FISH sonucu X ve 21. kromozom açısından double trizomi gözlendi (Şekil 2a-2b) ve herhangi bir mozaikliğe rastlanmadı. Anne ve babanın karyotip sonucu 46,XX ve 46,XY olarak belirlendi. Hasta şu anda halen hayatta ve izlemlerine devam edilmektedir.

Şekil 1a: Metafaz görüntüsü.

Şekil 1b: Probandın karyotipi (48, XXX+21.

Şekil 2a: X kromozomun FISH görüntüsü.

Şekil 2b: 21.kromozomun FISH görüntüsü.

Klinik olarak tanımlanmış gebeliklerin yaklaşık % 10- 15'i gestasyonun ilk üç aylık döneminde spontan düşükle sonuçlanır. Düşük materyallerin yarısında trizomi, poliploidi ve monozomi X kromozom anomalileri saptanır^11,12. Düşük materyallerinde tek trizomi anomalileri daha sık görülürken (% 27), double trizomiler daha nadir (% 0.21-2.8) görülür⁶. Korucuoglu ve ark.'ları 403 spontan düşük materyalinde yaptıkları çalışmada, 48,XXY,+15 ve 48,XX,+5,+7 karyotipe sahip iki double trizomi olgusu (% 0,005) tanımlamışlardır¹³. Kadınlarda, X kromozom için trizomi insidansı, yaşayan kadın cinsiyetinde 1/1000' dir¹⁴.

Trizominin nedenleri arasında, ileri maternal yaş, akraba evliliği, mayoz sırasında DNA metilasyonu ve mayotik segragasyonu gösterilmiştir. Maternal yaşın özellikle 35'in üzerinde olması non-disjunction için önemli bir risk faktörü sayılmıştır^10,15-17. Micale ve ark'ları, 40 yaş ve üzerinde yaptıkları çalışmalarında, klinik olarak tanımlanmış gebelerin % 40'ında spontan düşük ve düşük materyellerininde % 60'ında otozomal trizomi saptamışlardır¹⁸. Maternal yaş etkisinin tek trizomik fetuslara nazaran double trizomi için daha belirgin olduğu belirtilmiştir^6,18.

DS olgularında GTG-bandlama yöntemi kullanılarak yapılan sitogenetik inceleme sonucunda, %95'i klasik tip trizomi, % 4'ü dengeli traslokasyon ve % 1'i mozaisizm olmak üzere üç tipi saptanmıştır¹⁹. Karaman ve ark.²⁰ double anöploidi XXY ve trizomi 21 (down-klinefelter sendromu) karyotipine sahip mozaik tip olgu bildirmişlerdir. Belirtilen olguda, açık fontonel, mikrosefali, düz oksiput, palpebral fissürleri, hipotelorizm, düşük ve malforme kulaklar, açıkağız, hipotoni, klinodaktili ve kısa geniş parmaklara sahip fenotipik özellikler tanımlamışlardır. Balwan ve ark.¹ 48, XXX+21 karyotipli olguda, mongoloid yüz, düz burun köprüsü, sağ avuç içinde simian çizgisi, kalın kıvrıntılı dil, düşük kulak, açıkağız, 1-2. ayak parmak arasında açıklığa sahip fenotipik özellik belirtmişlerdir. Bizim 48 XXX, +21 karyotipe sahip olgumuzdaki fenotipik özellikler tipik DS özelliklerini gösteriyordu. Iliopoulos ve ark.⁵ monozigotik ikizlerde tanımladıkları double trizomi olgusunun nedenini ilerlemiş maternal yaşa bağlamışlardır. Bizim olgumuzda da anne yaşının 44 ve beş spontan düşüğe sahip olması (4- 6. haftalar arası), double trizomi nedeni olarak öncelikle ileri anne yaşının sorumlu olduğu düşünüldü. Double trizomi bebek sahibi olan ebeveynlerin yaşlarının ileri olması anöploidiyi tetiklediği söylenebilir.

Olgumuzdaki bebek, normal DS fenotipik özelliklerini göstermekteydi. Double trizomili olgularında belirtilen gerek fenotipik, gerekse genotipik özelliklerin paylaşılması, anöploidinin altında yatan genetik mekanizmaların anlaşılmasına yardımcı olacaktır. İleri anne yaşına sahip ve düşükle sonuçlanan gebeliklerde, trizomik gebelik riski bulunduğundan gebelikleri için uygun bir genetik danışmanlık verilmesini ve prenatal dönemde sitogenetik ve moleküler çalışmaların yapılmasını önermekteyiz. Postnatal dönemde de morbidite ve mortalite açısından konjenital kalp hastalıkları, tiroid fonksiyonları, otoimmun hastalıkları ve nörolojik bulguların takipleri önemlidir.