Preterm Erken Membran Rüptürü olan Gebelerin Klinik İzleminde Sistemik İnflamatuar Belirteçlerin Rolü

Gülşah DAĞDEVİREN; Ayşe İSTEK KELEŞ; Özge YÜCEL ÇELİK; Aykan YÜCEL; Dilek ŞAHİN

2022, Cilt 27, Sayı 1, Sayfa(lar) 043-047

Özet Summary Tam Metin (HTML) Tam Metin (PDF)

Preterm Erken Membran Rüptürü olan Gebelerin Klinik İzleminde Sistemik İnflamatuar Belirteçlerin Rolü

Gülşah DAĞDEVİREN, Ayşe İSTEK KELEŞ, Özge YÜCEL ÇELİK, Aykan YÜCEL, Dilek ŞAHİN

Sağlık Bilimleri Üniversitesi Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Ankara, Türkiye

Anahtar Kelimeler: CRP, İnflamatuar Belirteçler, Lökosit, Preterm Erken Membran Rüptürü,

1.899 görüntülenme 1.361 indirme

Amaç: Preterm erken membran rüptürü (PEMR ) sonrası, doğuma kadar geçen sürenin belirlenmesinde, Nötrofil -Lenfosit oranı (NLR), Lenfosit-Monosit oranı (LMR), Trombosit-Lenfosit oranı (PLR), Ortalama Trombosit Hacmi (MPV) ve C- reaktif protein (CRP) değerlerinin rolünü araştırmaktır.

Gereç ve Yöntem: Çalışmada kullanılan veriler, kurumsal inceleme kurulumuzun onayı alınarak Ocak 2017 ile Aralık 2018 tarihleri arası hastane kayıtlarından toplanmıştır. Aktif doğum eyleminde olmayan, 34 gebelik haftasının altındaki PEMR tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm hastaların CRP, NLR, LMR, PLR ve MPV değerleri, hastalara antibiyotik profilaksisi ve akciğer maturasyonu için betametazon dozu verilmeden, ilk başvuru anında alınan laboratuvar testlerinden elde edilmiştir. Hastalar membran rüptüründen doğuma kadar geçen zamana göre iki gruba ayrılmış; Grup 1'deki hastalar ilk 72 saatte spontan doğum eylemi başlayanlar, Grup 2'deki hastalar ise 72 saatten sonra spontan doğum eylemi başlayanlar olarak tanımlanmıştır. İki grup CRP, NLR, LMR, PLR ve MPV değerleri açısından karşılaştırılmıştır.

Bulgular: Çalışmaya kriterleri sağlayan 172 hasta dahil edilmiştir. Grup 1de Grup 2ye göre CRP (ortanca değerler sırasıyla 1,08 ve 0,75 (p =0,012)) ve NLR (ortanca değerleri sırasıyla 6,68 ve 4,74 (p =0,001)) daha yüksek saptanırken, LMR (ortanca değerler sırasıyla 3,00 ve 4,07 (p =0,001)) daha düşük saptanmıştır.

Sonuç: PEMR olan hastalarda doğuma kadar geçen sürenin kısa olması yüksek NLR ve CRP ile düşük LMR değerleri ile ilişkilidir. Bu hastalara danışmanlık verilebilmesinde ve hastaların takibiyle ilgili koşulların belirlenmesinde yardımcı olabilir.

Objective: To investigate the role of Neutrophil-Lymphocyte ratio (NLR), Lymphocyte-Monocyte ratio (LMR), Platelet-Lymphocyte ratio (PLR), Mean Platelet Volume (MPV), C- reactive protein (CRP) values in determining of the time until delivery after preterm premature rupture of membranes (PPROM).

Material and Method: The study data were collected from the hospital records between January 2017 and December 2018. The patients with pprom, below 34 weeks of gestation were included in the study. The CRP, NLR, LMR, PLR and MPV values of the patients were obtained from the blood sample taken at the first admission before antibiotic prophylaxis and betamethasone dose for lung maturation. The patients were divided into two groups; the patients in group 1 were defined as those who started spontaneous delivery in the first 72 hours, and the ones in group 2 as those who started spontaneous delivery after 72 hours. The two groups were compared in terms of their CRP, NLR, LMR, PLR and MPV values.

Results: The study included 172 patients who met the inclusion criteria. There was no significant difference between the two groups in terms of PLR and MPV values. CRP, NLR and LMR mean values of group I and group II were calculated as (1.08; 6.68; 3.00 and 0.75; 4.74; 4.07) respectively (p =0.012, p =0.001, p =0.001 ).

Conclusion: In the patients with pprom, high NLR, CRP and low LMR values may be helpful to predict delivery within 72 hours and provide appropiate patient counseling. CRP, Inflammatory Marker, Leukocyte, Preterm Premature Rupture of Membranes (PPROM).

Giriş

Doğum eylemi başlamadan önce meydana gelen membran rüptürü, erken membran rüptürü (EMR) olarak adlandırılırken bu durum 37. gebelik haftasından önce meydana gelirse preterm erken membran rüptürü (PEMR) olarak adlandırılır ¹. PEMR tüm gebeliklerin yaklaşık %1-3'ünde görülür ve tüm erken doğumların yaklaşık üçte birinden sorumludur ². Spontan membran rüptürünün patogenezi tam olarak anlaşılmamıştır ancak son zamanlarda yapılan çalışmalar, PEMR nin ana etyolojik mekanizmasının inflamasyon olduğunu göstermiştir ^3,4. PEMRde inflamasyonun rolü birçok çalışmada değerlendirilmiş ve çeşitli inflamatuar belirteçler ile arasında anlamlı ilişki bildirilmiştir ^5-7. Nötrofiller, lenfositler ve trombositler inflamasyonun kontrolünde rol oynar ve sistemik inflamasyon, nötrofili, lenfopeni ve trombositoz gibi dolaşımdaki kan hücrelerinin miktar ve bileşimindeki değişikliklerle ilişkilidir ⁸. Ortalama trombosit hacmi (MPV), nötrofil/lenfosit oranı (NLR) ve trombosit/lenfosit oranı (PLR) yakın zamanda birçok hastalıkta yeni inflamatuar belirteçler olarak araştırılmıştır ^9,10. MPV, trombosit sayısını ve aktivitesini gösteren ve inflamasyon ve inflamasyon şiddeti ile ilişkili olan potansiyel bir belirteçtir. NLR, otoimmün ve enflamatuar hastalıkların aktivitesini tahmin etmek için yararlı olabilir ¹¹. PLR, çeşitli hastalıklarda enflamatuar durum için bir indeks olarak kullanılır ¹². Bu belirteçler çeşitli klinik durumlarda hastaları ve hastalığın prognozunu belirlemede veya sağlık durumunu öngörmede kullanılabileceği önerilmektedir ¹³.

Bu çalışma ile PEMR olan gebelerin klinik izleminde sistemik inflamatuar belirteçlerin (Lenfosit-Monosit oranı (LMR), NLR, PLR, MPV ve C- reaktif protein (CRP)) rolünü araştırdık.

Materyal ve Metot

Çalışmada kullanılan veriler retrospektif olarak kurumsal inceleme kurulumuzun onayı alınarak Ocak 2017 ile Aralık 2018 tarihleri arasında tek bir üçüncül merkezin veritabanından toplandı. Çalışmaya 34. gebelik haftasının altında PEMR tanısı alan hastalar dahil edilmiştir. PEMR tanısı, amniyon akışının görülmesi veya vajinada amniyotik sıvının birikmesi, yada tanı testi olan vajinal akıntıda insülin büyüme faktörü bağlayıcı protein (IGFBP) -1 (Actim® PROM ) mevcudiyeti ile konuldu. Tıbbi kayıtlardan maternal yaş, parite, tanı yöntemi, membran rüptürünün gerçekleştiği ve doğum sırasındaki gebelik yaşı, doğuma kadar geçen süre kaydedildi. Tüm hastaların CRP, NLR, LMR, PLR ve MPV değerleri, hastalara antibiyotik profilaksisi ve akciğer maturasyonu için betametazon dozu verilmeden, ilk başvuru anında alınan laboratuvar testlerinden elde edilmiştir. NLR mutlak nötrofil sayısının mutlak lenfosit sayısına bölünmesi ile, PLR mutlak trombosit sayısına bölünen mutlak lenfosit sayısı ile, LMR mutlak lenfosit sayısına bölünen mutlak monosit sayısı olarak tanımlandı. Hastalar membran rüptüründen doğuma kadar geçen zamana göre iki gruba ayrılmış; Grup 1'deki hastalar ilk 72 saatte spontan doğum eylemi başlayanlar, Grup 2'deki hastalar ise 72 saatten sonra spontan doğum eylemi başlayanlar olarak tanımlanmıştır. İki grup CRP, NLR, LMR, PLR ve MPV değerleri açısından karşılaştırılmıştır.

Gestasyonel 24 haftadan önce membran rüptürü olanlarda gebeliğin sonlandırılması ve gestasyonel 34 haftadan sonra ise doğum indüksiyonuna başlanması nedeniyle 24 hafta 0 günden küçük gebelikler ile 34 hafta 0 günden büyük gebelikler çalışma dışı bırakıldı. Geçirilmiş uterin cerrahi öyküsü olanlar ve sezeryan ile doğumu gerçekleşen hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Ayrıca çoğul gebelikler, hematolojik bozukluklar, maligniteler, karaciğer hastalığı, otoimmün hastalık öyküsü, gestasyonel diyabetes mellitus ve preeklampsi gibi gebeliğin herhangi bir inflamatuar hastalığı, herhangi bir akut veya kronik enfeksiyöz veya inflamatuar hastalığı olan kadınlar çalışma dışı bırakıldı.

Veriler SPSS versiyon 23.0 kullanılarak analiz edildi. p <0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Veriler normal dağılmadığında analiz için medyanlar ve çeyrekler arası aralık değerleri kullanıldı. Medyan değerleri karşılaştırmak için Mann-Whitney U testi ve normal dağılım gösteren sayısal değişkenleri karşılaştırmak için Bağımsız Örneklem T-Testi kullanıldı. Normal dağılım gösteren değişkenler ortalama ± SD olarak ifade edildi. İki grup arasındaki kategorik değişkenleri karşılaştırmak için Ki-kare testi kullanıldı. Kategorik değişkenler frekans ve/veya yüzde olarak ifade edildi.

Bulgular

Çalışmaya kriterleri sağlayan 172 hasta dahil edilmiştir. Bunlardan 84ünde membran rüptürü sonrası 72 saat içinde doğum gerçekleşmiş olup, 88 gebede PEMR sonrası doğuma kadar geçen süre 72 saati aşmıştır. Tablo 1de gebelerin demografik özellikleri gösterilmektedir. Gruplar arasında maternal yaş ve doğumdaki gestasyonel hafta benzer bulundu (sırasıyla p =0,366, p= 0,079). Parite, tanı yöntemi ve membran rüptürünün meydana geldiği gestasyonel hafta ile doğuma kadar geçen süre arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı (sırasıyla p =0,001, p =0,001, p =<0,0001) (Tablo 1).

Tablo 1: Gruplar arasında demografik özelliklerin karşılaştırması.

Gruplar arası laboratuvar test sonuçlarının karşılaştırması tablo 2de gösterilmektedir. Grup 1de Grup 2ye göre CRP (ortanca değerler sırasıyla 1,08 ve 0,75 (p =0,012)) ve NLR (ortanca değerleri sırasıyla 6,68 ve 4,74 (p =0,001)) daha yüksek saptanırken, LMR (ortanca değerler sırasıyla 3,00 ve 4,07 (p =0,001)) daha düşük saptanmıştır. Doğuma kadar geçen süre ile lökosit sayısı, nötrofil sayısı, monosit sayısı, CRP, NLR, LMR değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (sırasıyla p =<0,0001, p =<0,0001, p =0,044, p =0,012, p=0,001, p =0,001). Lenfosit sayısı, trombosit sayısı, MPV ve PLR değerleri her iki grupta da benzerdi (Tablo 2).

Tablo 2: Gruplar arasında laboratuar sonuçlarının karşılaştırması.

Tartışma

PEMRin patogenezinde çeşitli faktörler öne sürülsede, enfeksiyon veya inflamasyon preterm doğumu başlatan önemli bir nedendir ^3,5-7. Çalışmamızda membran rüptüründen doğuma kadar geçen sürenin 72 saatten kısa sürdüğü gebelikler için daha yüksek lökosit, nötrofil, monosit, CRP, NLR ve düşük LMR değerleri bulundu. Bu sonuçlar inflamasyonun şiddeti ile doğuma kadar geçen sürenin ters orantılı olduğunu düşündürmektedir.

Lökosit alt tipleri olan lenfosit, nötrofil ve monosit seviyeleri sistemik inflamatuar olaylarda değişiklik göstermektedir. Gebelikle ilişkili olan veya olmayan birçok çalışmada NLR ve PLR'nin prognostik ve prediktif değerlere sahip olduğu gösterilmiştir ^14-18. Gebelikle ilişkili olarak intrahepatik kolestaz, hiperemezis gravidarum ve preeklampside yüksek NLR değerleri bildirilmiştir ^19-21. Ayrıca spontan preterm doğum eyleminde ²² ve PEMRde NLR değerlerinin daha yüksek olduğu ^23,24 ve PEMR öngörüsünde faydalı olduğu gösterilmiştir ²³. PEMR sonrası doğuma kadar geçen süre ile NLR ve PLR arasındaki ilişkiyi araştıran diğer bir çalışmada, NLR ve PLR ile latent dönem arasında ilişki saptanmamıştır ²⁵. Bizim çalışmamızda bu çalışmadan farklı olarak NLR değeri 72 saat içinde doğum yapanlarda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte bu çalışmayla benzer olarak çalışmamızda PLR değerleri ile doğuma kadar geçen süre arasında anlamlı bir ilişki izlenmemiştir.

İnflamatuar durumlarda trombositlerde aktivasyon ²⁶ ve lenfosit sayısında azalma sık görülen bir bulgudur ²⁷¹. Buna bağlı olarak inflamasyonla ilişkili birçok hastalıkta PLR değerlerinde artışın hastalığın tanınmasında ve prognozun öngörülmesinde kullanılabileceği bildirilmiştir ^28-32. Ekin ve ark.⁶¹ PEMR olan olgularda ilk trimester trombosit sayısında artış ve MPV düzeylerinde azalma bildirmiştir. Diğer bir çalışmada PLRnin PEMR oluşumu ile ilişkisi araştırılmış ve hem PEMR hem de olumsuz maternal ve neonatal olaylarla ilişkili olduğu gösterilmiştir ²⁴. Yakın tarihli bir çalışmada, araştırmacılar PEMRli olgularda nötrofil, trombosit ve lenfosit sayımlarından elde edilen Sistemik İmmün İnflamasyon İndeksini kullanmış ve olumsuz neonatal sonuçları öngörebileceğini bildirmişlerdir ³³. Bazı çalışmalarda ise PRL ve PEMR arasında bir ilişki saptanmamıştır ^25,26. Bizim çalışmamızda da doğuma kadar geçen süre ile PRL ve MPV arasında ilişki saptanmamıştır.

Preterm doğum yapan gebelerde LMR'nin incelendiği bir çalışmada artmış LMR ile preterm doğum arasında anlamlı ilişki olduğu bildirilmiştir ²². Çalışmamızda ise LMRnin doğumu 72 saat içinde gerçekleşenlerde anlamlı olarak daha düşük olduğu görülmüştür. Bu sonucun diğer indekslerde olduğu gibi kronik inflamasyonda azalan lenfosit sayısına bağlı olduğunu düşünüyoruz.

İntrauterin enfeksiyonun erken tanınması amacıyla CRP ve lökosit sayısı da kullanılmaktadır ³⁴. PEMRli gebelerde klinik enfeksiyon belirtisi olmasa bile CRPde ki artış inflamasyon gelişimini düşündürmektedir ³⁵. Çalışmamızda da doğuma kadar geçen süre 72 saatten kısa olanlarda anlamlı olarak daha yüksek CRP ve lökosit düzeyleri görülmüştür.

Çalışmamızın bazı sınırlılıkları vardır. Hastalarımızın membran rüptürü sonrası rezidü amniyon sıvısı ve vajinal grup B Streptokok kültür sonuçları ve preterm doğum öyküsü ve servikal uzunluk gibi prognostik faktörler çalışmaya dahil edilememiştir.

Sonuç olarak inflamatuar durumlarda değişiklik gösteren lökosit, nötrofil, monosit, CRP ile NLR ve LMR belirteçleri PEMR olgularında doğuma kadar geçen süreyi öngörmekte faydalı görünmektedir. Membran rüptüründen sonra doğuma kadar geçen sürenin öngörülebilmesi ailenin bilgilendirilmesi ve doğum şartlarının uygun hale getirilebilmesi için önemlidir.

Kaynaklar

1)Prelabor Rupture of Membranes: ACOG Practice Bulletin, Number 217. Obstetrics & Gynecology 2020; 135: 80-97.

2)Simhan HN, Canavan TP. Preterm premature rupture of membranes: diagnosis, evaluation and management strategies. BJOG 2005; 112: 32-7.

3)Romero R, Espinoza J, Gonçalves LF, Kusanovic JP, Friel L, Hassan S. The role of inflammation and infection in preterm birth. Semin Reprod Med 2007; 25: 21-39.

4)Romero R, Miranda J, Chaemsaithong P et al. Sterile and microbial-associated intraamniotic inflammation in preterm prelabor rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med 2015; 28: 1394-409.

5)Isık H, Aynıoglu O, Sahbaz A et al. Can plateletcrit, an underestimated platelet parameter, be related with preterm labour? J Obstet Gynaecol 2015; 35: 676-80.

6)Ekin A, Gezer C, Kulhan G, Avcı ME, Taner CE. Can platelet count and mean platelet volume during the first trimester of pregnancy predict preterm premature rupture of membranes? J Obstet Gynaecol Res 2015; 41: 23-8.

7)Gioia S, Piazze J, Anceschi MM et al. Mean platelet volume: association with adverse neonatal outcome. Platelets 2007; 18: 284-8.

8)Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340: 448-54.

9)Liu JF, Ba L, Lv H et al. Association between neutrophilto-lymphocyte ratio and differentiated thyroid cancer: a meta-analysis. Sci Rep 2016; 6: 38551.

10)Leader A, Pereg D, Lishner M. Are platelet volume indices of clinical use? A multidisciplinary review. Ann Med 2012; 44: 805-16.

11)Okyay GU, Inal S, Oneç K et al. Neutrophil to lymphocyte ratio in evaluation of inflammation in patients with chronic kidney disease. Ren Fail 2013; 35: 29-36.

12)Turkmen K, Erdur FM, Ozcicek F et al. Plateletto-lymphocyte ratio better predicts inflammation than neutrophilto-lymphocyte ratio in endstage renal disease patients. Hemodial Int 2013; 17: 391-6.

13)Lee JS, Kim NY, Na SH, Youn YH, Shin CS. Reference values of neutrophil-lymphocyte ratio, lymphocyte-monocyte ratio, platelet-lymphocyte ratio, and mean platelet volume in healthy adults in South Korea. Medicine (Baltimore) 2018; 97: 11138.

14)Ying HQ, Deng QW, He BS et al. The prognostic value of preoperative NLR, d-NLR, PLR and LMR for predicting clinical outcome in surgical colorectal cancer patients. Med Oncol 2014; 31: 305.

15)Sari I, Sunbul M, Mammadov C et al. Relation of neutrophilto-lymphocyte and plateletto-lymphocyte ratio with coronary artery disease severity in patients undergoing coronary angiography. Kardiol Pol 2015; 73: 1310-6.

16)Seçkin KD, Karslı MF, Yücel B et al. Neutrophil lymphocyte ratio, platelet lymphocyte ratio and mean platelet volume; which one is more predictive in the diagnosis of pelvic inflammatory disease? Gynecology Obstetrics & Reproductive Medicine 2015; 21: 150-4.

17)Seckin KD, Karslı MF, Yucel B et al. The utility of tumor markers and neutrophil lymphocyte ratio in patients with an intraoperative diagnosis of mucinous borderline ovarian tumor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016; 196: 60-3.

18)Kumtepe Y, Dündar O, Cetinkaya K, Ingeç M. Preeclampsia and eclampsia incidence in the eastern anatolia region of Turkey: the effects of high altitude. J Turk Ger Gynecol Assoc 2011; 12: 26-30.

19)Kurt RK, Güler A, Silfeler DB, Ozçil MD, Karateke A, Hakverdi AU. Relation of inflammatory markers with both presence and severity of hyperemesis gravidarum. Ginekol Pol 2014; 85: 589-93.

20)Kirbas A, Biberoglu E, Daglar K et al. Neutrophilto-lymphocyte ratio as a diagnostic marker of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014; 180: 12-5.

21)Kurtoglu E, Kokcu A, Celik H, Tosun M, Malatyalioglu E. May ratio of neutrophil to lymphocyte be useful in predicting the risk of developing preeclampsia? A pilot study. J Matern Fetal Neonatal Med 2015; 28: 97-9.

22)Daglar HK, Kirbas A, Kaya B, Kilincoglu F. The value of complete blood count parameters in predicting preterm delivery. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016; 20: 801-5.

23)Köseoğlu SB, Guzel AI, Deveer R et al. Maternal serum amyloid A levels in pregnancies complicated with preterm prelabour rupture of membranes. Ginekol Pol 2014; 85: 516-20.

24)Toprak E, Bozkurt M, Dinçgez Çakmak B et al. Plateletto-lymphocyte ratio: A new inflammatory marker for the diagnosis of preterm premature rupture of membranes. J Turk Ger Gynecol Assoc 2017; 18: 122-6.

25)Ekin A, Gezer C, Taner CE, Ozeren M, Uyar I, Gulhan I. Risk factors and perinatal outcomes associated with latency in preterm premature rupture of membranes between 24 and 34 weeks of gestation. Arch Gynecol Obstet 2014; 290: 449-55.

26)Ozel A, Alici Davutoglu E, Yurtkal A, Madazli R. How do plateletto-lymphocyte ratio and neutrophilto-lymphocyte ratio change in women with preterm premature rupture of membranes, and threaten preterm labour? J Obstet Gynaecol 2020; 40: 195-9.

27)Akboga MK, Canpolat U, Yuksel M et al. Platelet to lymphocyte ratio as a novel indicator of inflammation is correlated with the severity of metabolic syndrome: A single center large-scale study. Platelets 2016; 27: 178-83.

28)Bonow RO, Fonarow GC, O'Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol 2020; 5: 751-3.

29)Gasparyan AY, Ayvazyan L, Mukanova U, Yessirkepov M, Kitas GD. The plateletto-lymphocyte ratio as an inflammatory marker in rheumatic diseases. Ann Lab Med 2019; 39: 345-57.

30)Nording HM, Seizer P, Langer HF. Platelets in inflammation and atherogenesis. Front Immunol 2015; 6: 98.

31)Balta S, Ozturk C. The platelet-lymphocyte ratio: A simple, inexpensive and rapid prognostic marker for cardiovascular events. Platelets 2015; 26: 680-1.

32)Wang D, Yang JX, Cao DY et al. Preoperative neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios as independent predictors of cervical stromal involvement in surgically treated endometrioid adenocarcinoma. Onco Targets Ther 2013; 6: 211-6.

33)Tanacan A, Uyanik E, Unal C, Beksac MS. A cut-off value for systemic immune-inflammation index in the prediction of adverse neonatal outcomes in preterm premature rupture of the membranes. J Obstet Gynaecol Res 2020; 46: 1333-41.

34)Hock N, Reuschel E, Aigner F, Ernst W, Seelbach-Göbel B. Neonatal parameters in correlation to non-invasive determination of cytokines in amniotic fluid in preterm premature rupture of membranes (PPROM). Zeitschrift für Geburtshilfe und Neonatologie 2017; 221: 103-13.

35)Loukovaara MJ, Alfthan HV, Kurki MT, Hiilesmaa VK, Andersson SH. Serum highly sensitive C-reactive protein in preterm premature rupture of membranes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 110: 26-8