Bipolar bozukluk (BB), depresif, manik ya da hipomanik atakların görülebildiği ve bu ataklar arasında kişinin tamamen sağlıklı duygudurumu haline dönebildiği kronik seyirli psikiyatrik bir hastalıktır ¹. Bipolar bozukluk tanılı bireylerde eşlik eden diyabet ve hipertansiyonun kardiyovasküler hastalık görülme sıklığını arttırdığı bilinmektedir ^2,3. Ayrıca manik dönemdeki otonomik dengesizlikler de kalp hızını etkilemekte ve erken dönemde mortaliteyi arttırabilmektedir ⁴. Kalp hızı otonom sistem tarafından düzenlenir ve emosyonel durumlardan etkilenmektedir ⁵. Bu sebeple depresif bozukluk, bipolar bozukluk gibi pek çok duygudurum hastalıklıklarında atriyum kaynaklı ritm üzerine çalışmalar yapılmıştır ^6,7.

Ventriküler repolarizasyonun da otonomik değişikliklerden etkilendiği bilinmektedir ⁸. Ventriküler ileti sırasında oluşabilecek kardiyak elektriksel değişiklikler mortaliteyi arttırabilmektedir ⁹. Tp-e aralığı, Tp-e/ QT ve Tp-e/ QTc oranı, ventriküler aritmi anormalliklerini saptamak için kullanılmaktadır ¹⁰. Afşin ve ark. ¹¹ panik bozukluk hastalarında Tp-e aralığı ve Tp-e/QTc oranının arttığını ve bunun aritmi göstergesi olabileceği saptamıştır. Fragmante QRS kompleksi (fQRS) ise, miyokardiyal iskemiye bağlı oluşan anormal kardiyak depolarizasyonu göstermektedir ¹². İlter ve ark. Bir duygudurum bozukluğu olan majör depresif bozuklukta fQRS sayısının sağlıklı kontrol grubundan fazla olduğunu, bu durumun klinik belirti vermeden oluşmuş miyakard fibrozisi gösterdiğini ileri sürmüştür ¹³.

Literatür araştırmalarımızda ilk atak manik epizod hasta grubunda ventriküler repolarizasyon göstergesi olan Tp-e interval, Tp-e/QT ve Tp-e/QTc oranı ve myokardiyal hasarı işaret eden fQRS parametrelerinin birlikte incelendiği elektrokardiyografi (EKG) çalışmasına rastlayamadık. Bu çalışmayla manik fazdaki elektrokardiyografik değişiklikleri değerlendirmeyi amaçladık.

Bu çalışma Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay onay alındıktan sonra başlandı. Tüm prosedürler Helsinki Bildirgesi'ne uygun olarak yapıldı. Ayrıca tüm sağlıklı kontrol deneklerinden ve hastalardan yazılı bilgilendirilmiş onam alındı. Ek olarak, hastaların veri gizliliğine kesinlikle dikkat edildi. Psikotrop ilaçların elektrokardiyografi sonuçlarını etkileme olasılığı olduğundan, çalışmaya psikiyatri polikliniğine başvuran Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM- 5) kriterlerine göre yeni tanı alan bipolar bozukluk manik atak hastaları alındı. 18-65 yaş arasında olan, DSM-5 kriterlerine göre yeni tanı bipolar bozukluk manik epizod tanısı olan, eşlik eden psikiyatrik, nörolojik veya bir sistemik hastalık olmayan, vazoaktif ilaç kullanmayan, rutin istenen kanda bir patoloji saptanmayan ve kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan 67 hasta çalışmaya alındı. G*power 3.1.9.2 programı hesaplanan Power Analiz effect size 0.5; %5 anlamlılık düzeyinde %95 power için gereken örneklem sayısı 40 olarak bulundu. Ancak 10 hasta elektrokardiyografi çekmek istemediğinden, 7 hasta ise çalışmaya katılmaktan vazgeçtiğinden sonuçta kalan 50 manik hasta değerlendirildi.

Sağlıklı kontrol grubu ise 18-65 yaş arasında olan, psikiyatrik bozukluk öyküsü olmayan, son 3 ay içinde tıbbi tedavi öyküsünün olmayan, kardiyolojik, nörolojik veya diğer sistemik hastalığı bulunmayan 50 hastane personelinden oluşturuldu. Tüm katılımcıların beden kitle indeksinin normal aralıktaydı ve dinlenme sırasında kan basıncı olağandı.

Çalışmada kullanılan ölçekler
Sosyodemografik ve Klinik Veri Formu: Tarafımızca hazırlanmış bu form; yaş, cinsiyet, medeni durum, eğitim durumu, meslek, yaşanılan yer, ekonomik durum gibi sosyodemografik bilgileri verileri içeren yarı yapılandırılmış bir formdur.

Young Mani Derecelendirme Ölçeği (YMDÖ): Manik durumun şiddetini ve değişimini ölçmeye yönelik olarak Young ve arkadaşları (1978) tarafından hazırlanmıştır. 11 maddeden oluşan ve her biri beş şiddet derecesi ölçen, görüşmecinin değerlendirdiği bir ölçektir. Likert tipi ölçektir ¹⁴. Türkçe geçerlilik ve güvenilirlik çalışması yapılmıştır ¹⁵.

Elektrokardiyografi (EKG) 'de Tp-e interval, Tpe/ qt oranı ve fragmante qrs ölçüm yöntemi
Tüm hasta ve kontrol grubundaki bireylere poliklinik EKG odalarında rutin 12 derivasyonlu EKG monitörizasyonu yapıldı. Oda sessiz ve izole edildi, böylece EKG kayıtları dış etkenlerden etkilenmedi. Kayıtlar, katılımcı yeterli spontan solunuma ulaştığında (5-10 dakikalık bekleme süresinden sonra), katılımcı sırtüstü pozisyonda iken ve EKG kaydı sırasında konuşmasına izin verilmediğinde yapıldı. Tüm katılımcılara, 50 mm / s kağıt hızında kaydedilen, rutin standart 12 derivasyonlu vücut yüzey EKG'si (Nihon Kohden, Tokyo, Japan) uygulandı. Tp-e intervali, QT ve QTc aralığı, Tp-e/QT ve Tp-e/QTc oranı ve fragmante QRS varlığı manuel olarak 2 kardiyolog tarafından ölçüldü. Ölçümlerin hassas olması için özel EKG okuma cetvelleri kullanıldı. QT aralığı QRS kompleksinin ilk defleksiyonundan T dalgasının izoelektrik hatta ulaştığı zamana kadar milisaniye cinsinden ölçüldü. QTc aralığı Bazett formülü kullanılarak hesaplandı (QTc = QT/√𝑅𝑅). Tp-e intervali T dalgasının zirve yaptığı noktadan, defleksiyon hattının izo-elektrik hattı kestiği noktaya kadar geçen sürenin milisaniye cinsinden ölçümü ile hesaplandı. Bu ölçümler, ölçüme en uygun olan prekordial derivasyonlardan yapıldı. Yüzey EKG’sinde belirgin U dalgası veya negatif veya bifazik T dalgası olan vakalar çalışmadan dışlandı.

Fragmante QRS; tipik dal bloğu özelliği göstermeyen ve bir koroner kanlanma alanına uyan ardışık en az 2 derivasyonda ilave bir R dalgası (R’), veya R veya S dalgasında çentiklenme olarak tanımlandı ¹⁶. Tipik dal bloğu paterni gösteren vakalar çalışmadan dışlandı.

İstatistiksel Analiz
Analizler SPSS (Statistical Package for Social Sciences; SPSS Inc.,Chicago,IL) 22 paket programında değerlendirilmiştir. Çalışmada tanımlayıcı veriler kategorik verilerde n, % değerleri, sürekli verilerde ise ortalama± standart sapma değerleri ile gösterilmiştir. Gruplar arası kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında kikare analizi (Pearson Chi-kare) uygulanmıştır. Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov- Smirnov Testi ile değerlendirilmiştir. Normal dağılıma uyan değişkenlerin iki grup arasındaki karşılaştırmasında Independent Samples t testi uygulanmıştır.

Sürekli değişkenlerin birbiriyle ilişkisinin incelenmesinde Pearson korelasyon testinden yararlanılmıştır. Analizlerde istatistiksel anlamlılık düzeyi p <0,05 olarak kabul edilmiştir.

Çalışmaya 50 bipolar tanılı hasta ile 50 de sağlıklı kontrol grubu olmak üzere toplamda 100 kişi dahil edilmiştir. Vaka grubunda bulunanların yaş ortalaması 33,3±7,7 (min=19-maks=57), kontrol grubunun yaş ortalaması ise 34,5±9,3 (min=18-maks=60) olarak bulunmuş olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p =0,476). Vaka grubunda bulunanların %52’si erkek iken kontrol grubunda bulunanların ise %40’ının erkek olduğu görülmüştür. Gruplar arasında cinsiyet açısından anlamlı farklılık görülmemiştir (p =0,229). Vaka grubunun eğitim durumu kontrol grubunun eğitim durumundan anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (p =0,015). Kontrol grubunun şehirde yaşama oranı (%72) vaka grubunun şehirde yaşama oranından (%52) anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (p =0,039). Gruplar arasında medeni durum (p =0,405), ekonomik durum (p =0,509), meslek (p =0,269), psikiyatrik tedavi öyküsü (p =0,117), ailede kalp hastalığı öyküsü (p =0,689) ve sigara kullanma durumu (p =0,832) açısından anlamlı farklılık olmadığı görülmüştür (Tablo 1).

Tablo 1: Vaka ve kontrol grubunun sosyodemografik verilerinin karşılaştırılması.

Vaka grubunun YMDÖ puanı kontrol grubunun puanından anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (p <0,001). Vaka grubunun Tp-e interval, Tp-e/QT oranı ve Tpe/ QTc oranı kontrol grubundan anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (p<0,001). Vaka grubunda fragmante QRS görülme oranı (%68) kontrol grubunda fragmante QRS görülme oranından (%36) anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (p <0,001) (Tablo 2).

Tablo 2: Vaka ve kontrol grubunun ölçek puanı ve EKG bulgularının karşılaştırılması.

Vaka grubunda; EKG’sinde Fragmante QRS görülenlerin young puanı ortalaması 30,7±8,9 olarak, EKG’sinde Fragmante QRS görülmeyenlerin YMDÖ puanı ortalaması ise 27,8±7,5 olarak belirlenmiş olup aralarında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık görülmemiştir (p =0,272).

Vaka grubunda YMDÖ puanı ile Tp-e interval arasında orta düzeyde pozitif yönde ve Tp-e/QTc oranı arasında düşük düzeyde pozitif yönde anlamlı bir ilişki olduğu belirlenmiştir. YMDÖ puanı ile Tp-e/QT oranı arasında anlamlı bir korelasyon görülmemiştir (Tablo 3).

Tablo 3: Vaka grubunun ölçek puanı ile EKG bulgularının korelasyonu.

Çalışmamızın önemli bulgularından birisi BB manik epizod hasta grubunda ventriküler repolarizasyon göstergelerinden Tp-e intervali, Tp-e/QT oranı ve Tpe/ QTc oranının anlamlı derecede yüksek bulunması ve bu parametrelerden Tp-e intervali ve Tp-e/QTc oranı ile semptom şiddeti arasında pozitif yönde anlamlı bir ilişkinin olmasıdır. Bir diğeri ise bu hasta grubunda fQRS görülme oranı kontrol grubundan yüksek bir oranda saptanmasıdır. Bildiğimiz kadarıyla çalışmamız, BB tanılı hastalar arasında bu parametrelerin birlikte değerlendirildiği ilk çalışmadır. Tüm bu bulgular, manik faz hastalarında kardiyak aritmi ve miyokard hasarı riskini arttırdığını gösterebilir.

Çok merkezli olarak yapılan bir çalışmada BB hasta grubunun kardiyovasküler hastalık riskinin yüksek olduğu gösterilmiştir ¹⁷. Bipolar bozuklukta yapılan kardiyak problemleri inceleyen çalışmaların çoğu depresif atak döneminde yapılmış olsa da ¹⁸ manik dönem değişiklikleri de otonom sinir sistemi aktivitesi kalp hızı değişiklikleriyle açıklanmaktadır ¹⁹. Gürkan ve ark.’ nın ⁷ 44 manik hasta ile yaptığı bir çalışmada bu grubun atrial kaynaklı aritmiler için riskli olduğu gösterilmiştir. Ancak bu hasta grubunda ventriküler aritmi riskini değerlendiren çalışmalara rastlayamadık.

Tp-e intervali ve Tp-e/QT oranı ventriküler aritmi gelişimini ifade eder ve artmış değerleri kardiyovasküler mortalite ile ilişkilendirilmiştir ²⁰. 2020 yılında 40 panik bozukluk hastası ile yapılan bir çalışmada Tpe intervali uzamış, Tp-e/QT oranı arttığından bu hasta grubun ventriküler aritmi açısından riskli olduğu söylenmiştir ¹¹. Bizim çalışmamız da Afşin ve ark. ¹¹ ile tutarlı olarak BB’li hastalarda ventriküler aritmi göstergeleri olan bu parametreler sağlıklı kontrollerden anlamlı derecede yüksek olduğu ve bu durumun semptomların şiddeti ile de ilişkili olduğu saptadık. Otonom sinir sisteminin kalp hızını etkileyip aritmilere sebep olduğu bilinmektedir ²¹. Psikiyatrik semptomların ve duygusal değişikliklerin sempatik ve parasempatik sistem arasındaki dengede işlev bozukluğu ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir ²². Biz de Tp-e intervali ve Tp-e / QTc oranı ile semptom şiddeti arasında pozitif yönde anlamlı bir ilişki saptadık. Manik bulguların şiddeti arttıkça sempatik aktivitenin artacağını ve bu durumun kalp atım hızını değiştirip aritmilere neden olabileceğini düşünmekteyiz.

Fragmente QRS (fQRS) yüzeyel EKG’den kolaylıkla saptanabilen bir depolarizasyon bozukluğudur. Miyokardiyal fibrotik dokunun neden olduğu ileti gecikmesini göstermektedir. Fibrotik doku elektriksel ileti hızını yavaşlatarak homojen olmayan ventrikül aktivasyonuna neden olmaktadır. Bu durum EKG’de QRS kompleksinde çentiklenme şeklinde izlenmektedir ^23,24. fQRS koroner arter hastalarında, aritmik olaylar ve mortalite için bağımsız bir belirteçtir ²⁵. Kardiyak iskemi veya artan sempatik aktivite gibi nedenler miyokardiyal fibroz gelişimine neden olabilmektedir ²⁶. Bektaş ve ark. ²⁷ şizofreni tanılı hastalarda fQRS sıklığını kontrol grubuna göre yüksek bulmuş ve bu bulgunun şizofreni tanılı hastalarda kardiyovaskiler risk açısından önemli olabileceğini söylemiştir. Çalışmamızda manik atak geçiren hasta grubunda fragmante QRS görülme oranı (%68) kontrol grubunda fragmante QRS görülme oranından (%36) anlamlı şekilde yüksek saptandı. Ancak hasta grubunda semptom şiddeti ile fQRS sıklığı arasında herhangi bir ilişki saptayamadık. Hasta grubumuzun sempatik sistem aktivitesi sebebiyle klinik belirti vermeden myokardiyal fibrozise sebep olup fQRS oluşmasına neden olabileceği söylenebilir. Bu durumda sempatik deşarjı gösterebilen daha detaylı incelemelere ihtiyaç olacağını düşünmekteyiz.

İlk atak manik atak geçiren hastalarda ucuz ve ulaşılabilir bir yöntem olan elektrokardiyografi yöntemiyle ventriküler aritmi ve subklinik seviyede kardiyak doku hasarını öngörülebileceğini göstermek istedik. Bu durumun mortalite ve morbidite üzerine önemli olduğunu düşünmekteyiz.

Çalışmamızın kesitsel olması, geçmişte psikotrop ilaç kullanan hastaların dahil edilmesi, holter elektrokardiyografi, ekokardiyografik değerlendirmenin yapılmaması, miyokardiyal fibrozun gösterilmesi için manyetik rezonans görüntüleme veya histolojik değerlendirme yapılmamış olması kısıtlılıklarımız arasında sayılabilir.

Çalışmamızın bulguları tedavisiz manik epizod hastalarının miyokardiyal hasarla birlikte kardiyak aritmi açısından risk altında olabileceğini göstermektedir. Kardiyovasküler hastalıkların erken tanısı ve tedavisinin özellikle bipolar hastalar için önem arz ettiğini düşünmekteyiz. Bu çalışmanın ileriki araştırmalara ışık tutacağını düşünmekteyiz.