Down sendromu; genetik olarak zeka geriliğe yol açan ve en sık görülen kromozomal anomalidir. Görülme sıklığının 700-800 canlı doğumda bir olduğu gösterilmiştir ¹.Down sendromlu bireylerde; zeka geriliği, endokrin hastalıklar, konjenital kalp hastalıkları, gastrointestinal hastalıklar, nörolojik ve hematolojik hastalıklar görülebilir. Bu hastalarda tiroid fonksiyon bozuklukları, diyabet, obezite, kısa boy gibi endokrin bozukluklar normal popülasyondan çok daha yaygın görülmektedir ^2,3.

Yapılan çalışmalarda Down sendromlu bireylerde tiroid fonksiyon bozukluklarının %28-40 oranında değiştiği rapor edilmiştir ⁴. Bu hastalarda konjenital hipotroidi genel popülasyona göre daha sık görülmektedir ⁵. En sık görülen tiroid fonksiyon bozukluğu ise subklinik hipotroididir ⁶.

Bu çalışmada Dicle Üniversitesi, Çocuk Endokrinolojisi bölümüne başvuran Down sendromlu hastaların tiroid fonksiyon testleri ve bunların sonuçları değerlendirilmiştir.

Çalışmaya Aralık 2018 ile Şubat 2020 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinolojisi polikliniğine başvuran, genetik olarak Down sendromu tanısı almış 79 hasta alındı. Çalışmaya alınan hastaların dosya kayıtlarından tiroid uyarıcı hormon (TSH), serbest tiroksin(fT4), anti-tiroid peroksidaz (anti-TPO) ve anti-tiroglobulin (anti-Tg) bakılıp bakılmadığı kaydedildi. Tiroid uyarıcı hormon normal aralığın üzerinde ve fT4 düzeyi normal olan hastalar subklinik hipotiroidi, TSH normal aralığın üzerinde ve fT4 düzeyi düşük olan hastalar aşikar hipotiroidi, TSH ve fT4 düzeyi normal olan hastalar ötiroidi olarak tanımlandı. Tiroid otoantikorlarından anti-TPO ve/veya anti-Tg pozitifliği saptanan hastalar ise Hashimoto tiroiditi (HT) olarak kabul edildi.

Çalışmaya alınan tüm hastaların vücut ağırlığı (VA), boy, beden kitle indeksi (BKİ), VA standart deviasyon skorları (SDS), boy SDS, BKİ SDS değerleri kaydedildi.

Serum TSH, fT4, Anti-tiroperoksidaz antikoru (anti-TPO Ab), ve anti-tiroglobulin antikoru (A-Tg) konsantrasyonlarının ölçülmesinde Electrochemiluminecence Immunoassay ‘’ECLIA’’ yöntemi ile Roche Cobas E601 cihazı kullanılarak analiz edildi. TSH için normal aralık 0,35-5,5 μIU/ml, fT4 için 12,6-21 pmol/L olarak kabul edildi. Ayrıca anti-TPO ve anti-Tg için sırasıyla 60 ve 115 IU/ml'nin üzerindeki değerler pozitif olarak tanımlandı.

İstatiksel Değerlendirme
Çalışmada elde edilen sonuçların istatistiksel analizleri SPSS 21.0 (Statistical Package for the Social Sciences – IBM®, Chicago, IL, USA) istatistik yazılım paketi kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin normal dağılım gösterip göstermediği Shapiro-Wilk testi kullanılarak değerlendirildi. Bağımsız iki grup verilerinin karşılaştırılmasında; grup dağılımı normal ise Bağımsız örneklemler t testi, normal dağılım göstermeyen verilerin karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Grup oranlarının karşılaştırılmasında ki-kare testi uygulandı. Kategorik veriler frekans (yüzde) ile ifade edilirken, sayısal veriler medyan (25-75. persantil) veya ortalama±standart sapma olarak ifade edildi. Grupların karşılaştırılmasında elde edilen p değerinin <0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Çalışmamız için Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan 16.07.2020 tarihli ve 265 numaralı onam alındı.

Çalışmaya dahil edilen 79 down sendromlu hastanın 42’si (%53,2) erkek ve 37’si (%46,8) kız hastaydı. Hastaların ortanca yaşı 5,16 (1,58-9,41) yıl idi. Hastaların başvuru anındaki demografik ve laboratuvar bulguları tablo 1’de gösterilmiştir.

Tablo 1: Hastaların başvuru anındaki demografik ve laboratuvar bulguları.

Çalışmaya alınan 79 hastanın 44’ünde (%55,7) tiroid fonksiyon testlerinde anormallik saptanırken, 35’inin (%44,3) ötiroidik olduğu görüldü. Çalışmaya dahil edilen 79 hastanın 16’sında(%20,2) aşikar hipotroidi, 28’inde (%35,5) subklinik hipotiroidi saptandı. Aşikar hipotiroidi tespit edilen 16 hastanın sadece üçünde (%18,7) tiroid otoantikorları pozitif idi. Hipotiroidi tespit edilen hastaların hiçbirinde tiroid dokusunda agenezi ya da hipoplazi saptanmadı. Yaş dağılımına göre hastalar değerlendirildiğinde, 0-2 yaşta; aşikar ve subklinik hipotirodiden oluşan Grup1’de 12 hasta (%57,1) varken, ötiroid grupta (Grup 2) 9 hasta (%42,9) mevcuttu. 2-10 yaş arasında Grup 1’de 25 (%62,5), Grup 2’de15 (%37,5) hasta vardı. 10yaş üzeri 7 hasta (%38,9) Grup 1’de, 11 hasta (%61,1) Grup 2’de yer aldı.

Çalışmaya katılan hastaların 52’inden anti-TPO ve anti-Tg çalışıldığı tespit edildi. Toplam dokuz hastada (%17,3) anti-TPO ve/veya anti-Tg pozitifliği mevcuttu. Bu 9 hastanın 3’ünde (%33,3) aşikar hipotroidi, 3’ünde (%33,3) subklinik hipotroidi ve diğer 3’ünde ise ötiroidi saptandı. Dokuz hastanın 2’si (%22,2) 0-2 yaş aralığında, 3’ü (%33,3) 2-10 yaş aralığında, 4’ü (%44,5) de 10 yaş üzerindeydi. Otoantikor pozitifliği olan hastalar arasında cinsiyet farkı görülmedi. Otoantikor pozitifliği olan hastaların ortanca yaşı 6,08 (3,13-13,91) yıl iken, negatif olguların ortanca yaşı 5,08 (2,58-7,50) yıl idi.

Hasta dosyalarından çalışmadaki hastaların 32’ine (%40,5) levotiroksin tedavisi başlandığı fark edildi. Aşikar hipotiroidisi olan ve subklinik hipotiroidi olup TSH’ı> 10 μIU/ml olan hastaların tümüne levotiroksin tedavisi başlanmıştı.

Down sendromu; çeşitli fenotipik özellikler gösteren ve zeka geriliğine yol açan en sık görülen kromozomal bozukluktur. Ülkemizde sıklığının 1/6000 ile 1/8000 arasında değiştiği belirtilmektedir ^7,8. Hastalarda hipotoni, burun kökünde basıklık, küçük ağız, horizontal avuç içi (simian) çizgisi, kısa beşinci parmak, 1. ve 2. ayak parmakları arasında yarık görülür ³. Down sendromlu hastalarda; görme ve işitme problemleri, hematolojik ve kardiyak sorunlar, otoimmün hastalıklar, gastrointestinal bozukluklar, diyabet ve tiroid bozuklukları da normal topluma göre daha sık görülmektedir ⁹. Bu çocuklarda tiroid fonksiyon bozukluğu prevelansı %28-40 arasındadır. Yaş ilerledikçe bu sıklığın arttığı belirtilmektedir ^4,10. Ülkemizde Tüysüz ve arkadaşlarının Down sendromlu çocuklar üzerine yaptıkları çalışmada bu prevelansın %28,1 ⁵, sadece Down sendromlu yenidoğanların alındığı başka bir çalışmada ise %53,8 olduğu tespit edilmiştir ¹¹. Bizim çalışmamızda da yenidoğan çalışmasına benzer olarak tiroid fonksiyon testlerinde %55,7 oranında bozukluk saptanmıştır. Sarıcı ve arkadaşlarının ¹¹ yaptıkları çalışmada, çalışmaya sadece yenidoğanların alındığı ve tiroid fonksiyon testlerinde anormallik saptanma oranının (%53,8) beklenenden daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Aynı çalışmadaki yazarlar tiroid fonksiyon testlerinde hafif anormallik saptanan hastaların bir kısmının yenidoğanın geçici hipotiroksinemisine bağlı olabileceğini vurgulamışlardır ¹¹. Bizim çalışmamız sadece yenidoğan bebeklerde yapılmamıştı ve saptanan oran literatürde bildirilen oranlardan daha yüksekti. Biz bu durumu daha çok dış merkezlerden veya diğer polikliniklerden tiroid fonksiyon testlerinde bozukluk saptanan hastaların polikliniğimize yönlendirilmesine bağlı olduğunu düşünüyoruz.

Amerikan Pediatri Akademisi Down sendromlu hastalara; doğumda, 1 yaşına kadar 6 ayda bir, 1 yaşından sonra da yıllık tiroid fonksiyon testlerinin değerlendirilmesi için tarama yapılmasını önermektedir ³. Down sendromlu çocuklarda tiroid fonksiyon testleri değişkenlik gösterebilir. Başlangıçta ötiroid olan hastalar daha sonra subklinik hipotroidiye dönüşebilir. Liu ve arkadaşlarının ¹² yaptığı çalışmada ötiroidizm prevelansı %61 bulunmuş ve takipte bu hastaların bir kısmının subklinik hipotroidiye dönüştüğü tespit edilmiştir. Bizim çalışmamızda da ötiroid prevelansı %44,3 olarak saptandı.

Subklinik hipotiroidi, serum TSH düzeyinin ölçülen laboratuvarın üst referans değerinin üzerinde iken, serum serbest T4 düzeyini normal aralıkta olması olarak tanımlanmaktadır. Çocukluk çağında prevelansının %1,7 olduğu belirtilmektedir ¹³.Down sendromlu çocuklarda TSH yüksekliği, hipotalamik-hipofiztiroid ekseninin olgunlaşma yetersizliği veya tiroid bezinin TSH duyarsızlığına bağlı olabilir. Bu hastalarda subklinik hipotiroidi oranı %30'luk bir prevalansla oldukça yaygın görülen bir durumdur ^4,6,14. Subklinik hipotiroidili olgularda kimin tedavi edilmesi gerektiği ile ilgili günümüzde net bir görüş birliği mevcut değildir. Yaptığımız çalışmada subklinik hipotroidi prevelansı %35,5 olarak saptanmıştır. Daha önce yapılan ve 51 down sendromlu hastayı içeren bir çalışmada da bu oran bizim çalışmamıza benzer şekilde %39 ¹², başka bir çalışmada ise bu prevalans %19,6 olarak tespit edilmiştir ². Çalışmamızda subklinik hipotroidi saptanan hastaların %10,7’inde HT’i mevcut idi. Bazı çalışmalarda subklinik hipotroidinin geçici bir durum olduğu ve tedaviye gerek duyulmadığı rapor edilmiştir ^15,16. Başka bir çalışmada özellikle 5 yaşın altındaki hastalarda subklinik hipotroidizmin düzelme olasılığının daha fazla olduğu, ancak antikor pozitifliği olan hastalarda düzelme olasılığının düşük olduğu vurgulanmıştır ¹⁷. Bir başka çalışmada ise tedavisiz subklinik veya ötiroidli down sendromlu hastalar arasında büyüme gelişme açısından fark bulunamamıştır ¹⁸. Yine bir başka çalışmada subklinik hipotroidinin kendi kendini sınırlayabileceği bu nedenle tedavi kararı için acele edilmemesi gerektiği belirtilmiştir ⁴. Bunlara karşıt olarak bir çalışmada ise; tiroid fonksiyon testleri gruplandırılmadan, 24 ay boyunca tiroksin tedavisi verilen down sendromlu yenidoğan grubunun verilmeyen gruba göre zihinsel ve motor gelişiminin daha iyi olduğu tespit edilmiş, bu nedenle bu hastalara erken tiroksin tedavisi önerilmiştir ¹⁹. Subklinik hipotrodizimin takibi konusunda en uygun yöntemin ne olduğu hakkında fikir birliği yoktur ²⁰. Zeka geriliği komponenti olan Down sendromunda hipotroidinin nörogelişimsel büyümeyi olumsuz yönde etkileyebileceği düşünülerek tedavi başlanabilir. Down sendromlularda tekrarlayan TSH ölçümlerinde >10 mIU/L ise tedavi önerilmektedir ⁶. Çalışmamızda 28 subklinik hipotroidi hastanın en az iki kere bakılan TSH değeri >10 olan hastalara tedavi başlandı (%57,1).

Down sendromunda otoimmün hastalıklar sık görülmektedir. Daha önce yapılan çalışmalarda Down sendromu olan olgularda anti-tiroid antikor oranının %13-37 arasında değiştiği ve bu oranın yaşla birlikte arttığı gösterilmiştir ^12,14,21. Bizim çalışmamızda da tiroid otoantikor pozitiflik oranı %17,3 saptandı. Ancak HT’i olan olgularımızın % 44,4’ünün adölesan yaş grubunda olduğu ve önceki çalışmalarla uyumlu olduğu görülmüştür ²².

Down sendromlu çocuklarda HT’nin en yaygın biyokimyasal göstergesi subklinik ve aşikar hipotirodi iken, ötiroidzmin daha nadir olduğu belirtilmektedir ^23,24. Bizim çalışmamızda ise otoantikor pozitif olguların aşikar, subklinik ve ötirodizm oranları eşit bulundu. Down sendromunda tiroid otoantikorları olan hastalarda hipo veya hipertroidi gelişebilir. Antikor varlığı ve yüksek TSH hipotroidizmin göstergesidir. King ve arkadaşlarının ²⁰ yaptıkları çalışmada, antitiroid antikorları pozitif olan hastaların aşikar hipotroidiye dönüşme olasılığının daha yüksek olduğu vurgulanmış ve bu hastalarda belli aralıklarla test tekrarının yapılması uygun görülmüştür. Pierce ve arkadaşlarının ²⁵ yaptıkları çalışmada, TSH değerlerinin 10> μIU/ml olan hastalarda daha yüksek oranda antikor pozitifliği olduğu görülmüştür. Çalışmamızda 16 hastada aşikar hipotroidi (%20,2) mevcuttu. Aşikar hipotiroidisi olan 16 hastanın 13’üne tiroid otoantikorların bakıldığı ve 3 hastada (%23) pozitif saptandığı gösterilmiştir. Hashimoto tiroiditi olan Down sendromlu bireylerde kız erkek oranının eşit olduğu ve antikor pozitifliğinin erken yaşlarda da başlayabileceği belirtilmiştir ^15,24. Bizim çalışmamızda da tiroid otoantikor pozitifliği olan hastalarda cinsiyet farkı saptamadık. Ayrıca otoantikor pozitifliği olan en küçük hastanın 6 aylık olduğunu tespit ettik.

Hastaların takip sürelerinin kısalığı, kontrol grubunun olmaması, psikomotor gelişimin takip edilmemiş olması ve çalışmaya alınacak vaka sayısını belirlemek için güç analizinin yapılmamış olması çalışmamızın kısıtlı yönlerini oluşturmaktadır.

Sonuç olarak; Down sendromu birçok sistemi ilgilendiren hastalıklarla beraber seyreder. Çalışmamız Down sendromlu çocuklarda tiroid hastalık sıklığının yüksekliğini desteklemektedir. Hipotroidinin sık görüldüğü bu grupta zihinsel ve fiziksel gelişimlerinin daha da kötüleşmesini önlemek için özenli takip ve tedavi gerekmektedir. Özellikle subklinik hipotroidi sıklığı yüksek olan bu özel grupta takiplerin belli aralıklarla tekrar yapılması ve TSH değerine göre tedavi başlanmasını önermekteyiz.

Çıkar Çatışması Beyanı: Yazarlar çıkar çatışması olmadığını bildirmişlerdir.

Finansal Destek: Bu çalışma herhangi bir fon tarafından desteklenmemiştir.