Turner sendromu (TS), bir ya da birden fazla fenotipik bulgunun eşlik ettiği, parsiyel veya komplet X kromozomu monozomisi ile karakterize, dişi cinsiyetteki en sık kromozom bozukluğudur. Klinik genetikçi Otto Ullrich, boy kısalığı, el ve ayaklarda lenf ödem, yele boyun, yüksek damak ve düşük kulak olan 8 yaşında bir kız çocuğunu tanımlamıştır¹. Henry Turner, 1938 yılında yayınladığı bir çalışmada boy kısalığı, ergenlik gecikmesi, yele boyun ve cubitus valgusu olan yedi kadın olgu bil-dirmiştir². Kız cinsiyette 2500 canlı doğumda bir görülmektedir³. Turner sendromunda birçok organ ve sisteme ait anomaliler görülmektedir. TS ile ilişkili klinik bulgular arasında kısa boy, overyan yetmezlik, yele boyun, kubitus valgus, kalp anomalileri, üriner sistem anomalileri, otoimmün hastalık-lar ve işitme kaybı yer almaktadır. Fenotipik özel-likler önemli ölçüde heterojendir; ancak boy kısalığı ve gonadal disgenezi en tutarlı olanlardır. TS'li bireyler tipik olarak normal global entellektüel işlevsellik sergilerler⁴. Birçok sistemi etkileyen TS ve eşlik eden diğer anomalilerin erken tanınması ve tedavisi uzun dönem komplikasyonların önüne geçecek ve hastaların yaşam kalitesini artıracaktır. Bu çalışmada TS tanısı ile izlenen olgularımızın fenotip-genotip özelliklerinin ve eşlik eden diğer klinik bulguların sıklığının belirlenmesi, büyüme hormonu (BH) alan olgularda tedavi yanıtının saptanması amaçlanmıştır.

Bu çalışmada, Şubat 2016 ile Şubat 2024 tarihleri arasında Samsun Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji polikliniğinde TS tanısı ile izlenen olguların dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Periferik kandan çalışılan karyotip analizleri TS ile uyumlu olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Dosya kayıtlarından başvuru yaş, başvuru boy (cm), boy standart deviasyon skoru (SDS), vücut ağırlığı (kg), vücut ağırlığı SDS, vücut kitle indeksi (VKİ), VKİ SDS, hedef boy, hedef boy SDS, kemik yaşı değer-lendirmeleri elde edildi. Tüm olguların antropometrik değerlendirmesi sağlıklı Türk çocuk-ları ile karşılaştırıldı⁵. Başvuru sırasında TS’da görülebilen fenotipik özelliklerin varlığı, eşlik eden kardiyolojik, renal anomaliler, mental retardasyon ve otoimmun hastalıklar (Hashimoto tiroiditi, Çölyak hastalığı) kaydedildi. Olguların pubertal evrelemesi Tanner-Marshall evrelemesine göre yapıldı⁶. Kardiyolojik etkilenme için, çocuk kardiyoloji uzmanlarınca yapılmış ekokardiyografi raporları, renal ve üriner sistem anomalileri için radyoloji uzmanların-ca yapılmış üriner sistem ultrasonografi raporları esas alındı. Çölyak hastalığı için doku transglutaminaz IgA, Hashimoto tiroiditi için anti tiroid peroksidaz ve anti tiroglobulin antikor düzeyleri kaydedildi. Çalışma, Samsun Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulundan onay alındı. Karar No: 2024/5/1

İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler SPSS 20.0 paket programı ile yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metodlar (ortalama, standart sapma) kullanıldı.

Ölçümsel değişkenler normal dağılım gösterdiği için ortalama ± standart sapma SD), kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde ile belirlendi.

Çalışmaya dosya kayıtlarına ulaşılan 33 TS’li olgu alındı. On (%30) hastanın X monozomisi, 23 (%70) hastanın ise X monozomisi dışında bir karyotip kuruluşuna sahip olduğu saptandı. Olguların karyotip analizleri tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1: Olguların karyotip ve fenotip özellikleri.

Başvuruda ortalama tanı yaşı 9.0 ± 3.7 yaş, boy 114.2 ± 19.2 cm, boy SDS -3.03 ± 1.05, VKI SDS 0.21 ± 1.09kg/m² saptandı. Hedef boy SDS-0.80± 0.875 olup kemik yaşı ortalaması 7.31 ± 3.62 yaş idi. Başvuruda 30 olgu (%91) prepubertaldi.

Başvuru sırasında 28 (%85) olguda boy kısalığı varken, beş (%15) hastada boy kısalığı yoktu. Turner sendromunu düşündüren fenotipik bulgular değerlendirildiğinde ayrık memebaşı 21 olguda (%63), kısa boyun 16 olguda (%48), cubitus valgus 13 olguda (%40), göz tutulumu 13 olguda (%39), skolyoz dört olguda (%12), pitoz bir olguda (%3) saptandı.

Eşlik eden hastalıklar açısından değerlendirildiğinde dokuz olguda (%27) otoimmun tiroid hastalığı, yedi olguda (%21) kardiyak anomali, yedi olguda (%21) renal anomali, bir olguda (%3) çölyak hastalığı, bir olguda (%3) ise transaminaz yüksekliği saptandı. Beş (%15) olguda işitme kaybı olduğu, yine beş (%15) olguda zihinsel yetersizlik olduğu saptandı. Hiçbir olguda demir eksikliği anemisi saptanmadı. 33 olgunun tamamının EKG bulguları normaldi. Pelvik ultrasonografi raporu olan 27 olgunun 13 tanesinde (%39), streak gonad saptandı. Kardiyak patoloji saptanan hastaların tümünde biküspit aortik valv (BAV) saptanırken, bir olgu aort koarktasyonu nedeniyle, iki olgu ise parsiyel pulmoner venöz dönüş anomalisi nedeniyle opere olmuştu. İki olguda BAV ile birlkte hafif valvuler aort stenozu sap-tanmıştı. Renal anomali saptanan yedi olgunun dördünde atnalı böbrek, iki olguda atrofik böbrek, bir olguda ise sol pitotik böbrek, iki olguda ise ekstrarenal pelvis saptandı. Göz tutulumu olan 13 olgudan iki olgu strabismus nedeni ile opere olmuş-tu ve bir olguda strabismus ve astigmatizm, diğer olgularda ise kırma kusuru saptanmıştı. 25 OH D vitamini düzeyi 13 olguda bakılmıştı ve ortalama 12.5 ± 5.4 ng/ml saptandı.

Bir olgu geç başvuru nedeni ile (başvuruda epifizleri kapalı), altı olgu ise takibe gelmedikleri için BH tedavisi alamadılar. Büyüme hormonu tedavisi altında, birinci yılını tamamlayan 13 olgunun ortalama delta boy SDS 0,78 (0,2-2), ikinci yılını tamamlayan 10 olgunun ortalama delta boy SDS ise 0,22 (-0,2-0,6) saptandı. Olgulardan sadece bir tanesi BH tedavisinin 6. yılını tamamlamıştır. Bir olguda BH’nun 2.yılında tip 2 diyabet gelişmesi üzerine BH tedavisi kesildi.

TS X kromozomunun tam veya kısmi monozomisi ile karakterize olup, tanısı standart bir kromozomal analizine ek olarak klinik fenotipik özelliklere dayanmaktadır⁷. TS, çoklu organ sistemlerini etkilemekte ve yaşam boyu sürecek multidisipliner bakım gerektirmektedir.

TS'li bireylerde çeşitli farklı karyotipler saptanabilir. Hastaların yaklaşık yarısında monozomi X (45,X) karyotipi varken, %15-30'unda mozaiklik (45,X'e ek olarak en az bir başka hücre dizisi) ve geri kalanında izokromozom, halka kromozomu ve delesyon gibi yapısal X kromozom anormallikleri bulunur. Çalışmamızda on (%30) hastanın X monozomisi, 23 (%70) hastanın ise mozaik ve X kromozomu yapısal anormalliği olan bir karyotip kuruluşuna sahip olduğu saptandı. Literatürde TS’li olgularda en sık karşılaşılan karyotip anomalisinin 45,X (%40-50) olduğu belirtilmiştir⁷. Yine ülkemizden yapılan ulusal bir çalışmada X monozomisi sıklığı %50 olarak saptanmıştır⁸. Çalışmamızda mozaizim oranının %70 ile yüksek olması klasik literatür ile uyumlu değildi. Ancak son dönemde özellikle mozaik TS prevelansının beklenenden yüksek olduğunu gösteren çalışmalar yayınlanmıştır. Tuke ve ark⁹, UK Biobank çalışmasında (n = 245.000) çok sayıda tanı konmamış mozaik TS'li kadını tespit etmişlerdir. Fenotipik olarak tanı konmamış olan olguların, klinik TS tanı kriterlerini karşılamadıkları ve normal üreme ve kardiyovasküler sisteme sahip oldukları gösterilmiştir. Benzer şekilde Berglund ve ark¹⁰ çalışmasında ise, TS mozaiklerinin teşhis edilen insidansının arttığını ve kombine TS popülasyonunun daha büyük bir oranını oluşturduğu gösterilmiştir. Bu durum klinik olarak TS’nin tipik fenotipik bulgularını içermese dahi, boy kısalığı ve uzama yetersizliği olan, genetiğinden sapmış kız çocuklarında karyotip analizinin ilk basamak testler arasına alınmış olmasından kaynaklanıyor olabilir. Bununla birlikte genetik tetkiklere ulaşmanın kolaylaşması da silik fenotipli olguların tanı almasını kolaylaştırmış olabilir. TS’de yüksek mozaiklik oranı sebebi ile kromozom analizi ile TS ile uyumlu olan hastalarımıza ek olarak Floresan In Situ Hibridizasyon (FISH) testinin yapılmış olması, standart kromozom analizine göre daha fazla metafaz incelenmesine olanak sağlayarak daha düşük oranda mozaikliklerin saptanmasına sebep olmuş olabilir.

En sık karşılaşılan mozaik formlar 45,X/46,XX (10.8%) ve 45,X/46,X,i(Xq) (9.5%) olup, en sık X kromozomu yapısal anomalisi ise izokromozom Xq (10.1%) olarak bildirilmiştir³. Çalışmamızdaki mozaik olguların kromozom dağılımları literatür ile uyumluydu. Ancak literatürde %3 sıklıkla bildirilen Tripple X karyotipi ( 45,X/47,XXX) %10 sıklık ile literatürde belirtilenden yüksek saptandı⁷.

TS’de Y kromozom materyalinin varlığı gonadoblastom riski nedeniyle önemlidir. Standart sitogenetik tekniklerle TS'li hastaların %6 ile %11'inde normal veya anormal Y kromozomuna ait mozaiklik tanımlanmıştır¹¹. TS'de standart sitogenetik dışındaki tekniklerle tespit edilen Y kromozomu mozaikliği, farklı çalışmalarda değiş-kenlik gösterdiği gibi, kullanılan metodolojiye göre de farklılık göstermektedir⁷. Çalışmamızda iki hastada Y kromozom materyali saptanmıştır ve bu oran literatür ile uyumludur.

Çalışmamızda ortalama tanı yaşı 9.0±3.7 yıl idi. Ulusal TS çalışmasında tanı yaşı ortalama tanı yaşı 10,2±4,4 yıl olarak bildirilmiştir⁸. Çeşitli epidemiyolojik çalışmalara dayanarak, ortanca tanı yaşı 15 yaş olarak bildirilmiştir¹².

Birinci basamak sağlık hizmetleri tarafından yürütü-len büyümenin izlenmesi ile boy kısalığı ve TS erken teşhisi mümkün olmaktadır. Çalışmamızda tanı yaşının daha önceki çalışmalara göre daha er-kene kaymış olmasının nedenlerinden biri de bu olabilir.

TS’de en sık görülen bulgu boy kısalığıdır. TS'deki fenotipik değişkenlik geniş olmasına rağmen, TS'li kadınların neredeyse tamamında ebeveyn boyuna göre kısa boy veya göreceli boy kısalığı görülmektedir¹³.

Çalışmamızda literatür ile benzer şekilde boy kısalığı en sık başvuru nedeni ve saptanan en sık bulguydu. TS’de görülen boy kısalığının; intrauterin bü-yüme geriliği, SHOX gen mutasyonu, ovaryan yetmezlik nedeni ile pubertal atağın olmaması, BH – IGF-1 aksındaki bozukluklar gibi çeşitli faktörlere bağlı olduğu düşünülmektedir¹⁴. Bununla birlikte, BH tedavisinin TS'li kadınlarda nihai boy uzunluğunu artırmada başarılı olduğu kanıtlanmıştır ve evrensel olarak kabul edilmektedir.

BH tedavisinden sonra ortalama boy artışı 5 ila 8 cm'dir, ancak bazı çalışmalar daha da yüksek bir artış bildirmektedir. BH tedavisine erken yaşta baş-lanmasının nihai boy için pozitif prediktif değeri olduğu bilinmektedir ve bu durum tanının erkene kaymasının önemini göstermektedir⁷.

Primer ovaryan yetmezlik, TS’de sık görülen klinik bulgulardan biridir ve etkilenen kızlarda çoğunlukla meme gelişimi olmamaktadır. Daha çok mozaik olgularda olmak üzere TS’li kızların yaklaşık %30’unda spontan puberte görülmektedir⁷. Çalışmamızda pubertesi spontan başlayan dört olgu olup, mozaik karyotip kuruluşuna sahiptiler ve ikisinde spontan menarş görülmüştür. Bu nedenle boy kısalığı ile başvuran olgularda pubertenin zamanında başlamış olması ve normal progresyon göstermiş olması TS tanısından uzaklaştırmamalıdır.

Bu hastalarda konjenital ve edinsel kardiyovasküler patolojiler yaşamın herhangi bir döneminde morbidite ve mortalite nedeni olan en önemli patolojiyi oluşturmaktadır¹⁵. TS'li erişkin hastaların %50'sinde, çocuk hastaların ise %30'unda kardiyovasküler anomaliler olduğu bildirilmiştir¹⁶. BAV ve aort koarktasyonu en sık görülen anomaliler olmakla birliktide, diğer kardiyak patolojiler arasında parsiyel anormal pulmoner venöz anomalisi, atriyal ve ventriküler septal defektler gibi yapısal defektler yer almaktadır⁷. Çalışmamızda saptanan konjenital kalp hastalığı sıklığı literatür ile uyumluydu.

Dişi bir fetüste veya çocukta BAV veya sol taraflı obstrüktif lezyon saptanması durumunda TS için bağımsız belirteç kabul edilmekte ve genetik analiz önerilmektedir¹⁷.

TS’li olgular ve genel popülasyon arasındaki EKG farklılıkları morfolojik sorunlar (dal bloğu, T dalgası değişiklikleri ve P dalgası değişiklikleri) ve zaman aralıkları (PR aralığı ve QT aralığı) patolojileri olarak sınıflandırılabilir. TS'li kızlarda bu değişikliklerin bildirilen prevalansı yaklaşık %50'dir ve bu oran TS'li olmayan kontrollerden %30 daha yüksektir¹⁸. Çalışmamızda dosya verilerinden EKG verilerine ulaşılan 33 hastanın EKG değerlendirmesi normaldi. Literatürdeki bu yüksek oranın çalışmamızda gösterilememiş olması hasta sayısının az olması ile ilişkilendilrmiştir.

TS’ de böbrek ve üriner sistem patolojileri yaklaşık %24-42 oranında görülmektedir ve bu oran normal popülasyona kıyasla dokuz kat daha fazladır. Bu nedenle tanıda böbrek ultrasonu yapılmasını önerilmektedir¹⁹. Tanımlanan anomaliler arasında at nalı (%11) ve kısmen veya tamamen duplike (%5-10), agenezi (%2-3), multikistik (<%1) veya ektopik (<%1) böbrekler bulunmaktadır. Hem konjenital hem de edinsel toplayıcı kanal ve üreter anomalileri de yaygındır ve duplikasyonları, obstrüksiyonları ve hidronefrozu (%5-15) içerir⁷. Çalışmamızda renal sistem patolojisi %21 sıklıkta görülmüştür ve en sık at nalı böbrek anomalisi saptanmıştır ve bu oran literatür ile benzerdir.

TS'li bireylerde tiroid hastalığı (tiroidit, hipertiroidizm ve hipotiroidizm), çölyak hastalığı ve daha az oranda tip 1 diyabetes mellitus, alopesi areata, juvenil romatoid artrit, üveit ve inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) dahil olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıkların sıklığı artmıştır. Yatkınlığın genetik temeli bilinmemekle birlikte, CD4-CD8 lenfosit oranında bir azalma vardır ve bu da otoimmüniteye yatkınlık yaratabilecek bir immün değişiklik olduğunu düşündürmektedir²⁰.

Ülkemizde yapılan bir çalışmada hashimoto tiroiditi sıklığı %10.4 olarak bildirilmiş olup çalışmamızda hashimoto sıklığı %27 ile ülkemizden bildirilen orandan yüksek saptanmıştır⁸. Bunun nedeni hasta sayısının az olması olabilir. Çölyak hastalığı TS popülasyonunda daha sık teşhis edilmektedir (prevalans %4,5) ve biyopsi verilerine dayanan göreceli risk 5 yaş altı ve 10 yaş üstü için sırasıyla genel popülasyonun 2 ve 5 katıdır²¹. Çalışmamızda bir hastada (%3) çölyak hastalığı saptandı ve bu oran literatür ile benzerlik göstermektedir. Hiçbir olguda ek otoimmun hastalık saptanmaması hasta sayısının az olması ile ilişkilendirilmiştir.

İşitme kaybı TS'li hastaların yaklaşık üçte birinde gözlenmiştir ve işitme bozukluğunun nedenleri (dış kulak anomalileri, anormal kraniyofasiyal morfoloji gibi) çok faktörlüdür¹⁹. İletim tipi işitme kaybı çoğunlukla erken yaşlarda görülürken, yaşla birlikte artış gösterir⁸. Çalışmamızda %15 hastada işitme kaybı saptanmış olup, bildirilen oranlardan az olması hasta sayısı ile ilişkilendirilmiştir.

Epidemiyolojik çalışmalarda hem tip 1 hem de tip 2 diyabetes mellitus riski TS'li hastalarda artmıştır. Hiperinsülinemi, insülin direnci, azalmış insülin sekresyonu olmak üzere glukoz homeostazında (aşikâr diyabet olmaksızın) çeşitli anormallikler tanımlanmıştır ve bunlar muhtemelen hem azalmış birinci faz insülin salınımı hem de azalmış β-hücre duyarlılığından kaynaklanmaktadır²². Çalışmamızda bir olguda tip 2 diyabetes mellitus saptanmış olup, BH tedavisinin kesilmesine rağmen oral antidiyabetik ajan ile kan şekeri rügülasyonu sağlanamamış ve çoklu doz insulin tedavisi ihtiyacı olmuştur. Bu durum literatürde belirtilen BH tedavisi kesiminden sonra dahi karbonhidrat metabolizmasının dikkatli bir şekilde takip edilmesi gerekliliği ile uyumludur⁷.

İlginç bir yeni bulgu, vaka raporları dışında başka bir yerde belgelenmemiş olan 3 kat artmış demir eksikliği anemisi riskidir¹³. Çalışmamızda demir eksikliği anemisi olan olgu yoktu. Bu durum hasta sayısının az olması ile ilişkilendirilmiştir.

TS'li hastaların yaklaşık %63'ünde oftalmolojik anomaliler görülebilir⁸. Kırma kusurlarının erken düzeltilmesine vurgu yaparak, 12 ila 18 aylıkken veya tanı anında kapsamlı bir oftalmolojik muayene yapılmasını önerilmektedir⁷. Görme kaybını önlemek için kırma kusurlarının erken tespiti ve düzeltilmesi önem taşımaktadır. Çalışmamızda göz tutulumu olan 13 olgudan iki olgu strabismus nedeni ile opere olmuştu ve bir olguda strabismus ve astigmatizm, diğer olgularda ise kırma kusuru saptanmıştı.

TS'li kızlar normal kemik mineral yoğunluğuna sahip olsalar bile kırık açısından artmış riske sahiptir. TS'de 25OH vitamin D konsantrasyonları daha düşük görünmektedir ve D vitamini metabolizması anormal olabilir⁷. 25 OH D vitamini düzeyi 13 olguda bakılmıştı ve ortalama 12.5 ± 5.4 ng/ml saptandı ve bu düzeyler literatür ile uyumlu bulundu.

Asemptomatik karaciğer testi (ALT, AST ve GGT) anormallikleri yaygın bir bulgudur, yaşa göre artan prevalansı %20-80 olarak raporlanmıştır. Karaciğer enzim yükselmeleri devam etme eğilimindedir, nadiren normale döner ve biyopsi yapılmasını gerektirebilir⁷. Çalışmamızda bir olguda transaminaz yüksekliği saptanmış olup, neden olacak diğer nedenler dışlanmıştır. Karaciğer fonksiyon testlerinin (AST, ALT, GGT ve alkalin fosfataz dahil) 10 yaşından itibaren yaşam boyu yıllık takibi önerilmektedir⁷.

TS hastaları, halka X kromozomlu mozaik karyotip dışında genellikle normal zekaya sahiptir. Okuldaki öğrenme güçlükleri ile zihinsel ve duygusal bozuk-luklar en sık karşılaşılan sorunlardır⁷. Bu bulgular, bu sorunlara ilişkin farkındalığın artmasının yanı sıra sosyal çevreye yetersiz uyumla da ilişkili olabilir. Çalışmamızda dosya verisine ulaşılan 32 olgunun 5’inde (%15) çocuk psikiyatristleri tarafından teşhis edilen öğrenme güçlüğü saptanmıştı.

Sonuç: Olguların çoğunluğunda mozaik karyotip saptanmış olması, tipik fenotipik bulguları olmayan ve başka şekilde açıklanamayan kısa boylu kızlarda karyotip analizinin birinci basamak test olarak istenmesi nedeni ile olabilir. Nadir görülen mozaik subgrup karyotipli olgularda özellikle spontan puberte ile birlikte BH tedavisine verdikleri yanıtının izlenmesi önemlidir. Kalp ve böbrekte konjenital bozukluklar, endokrin ve gastrointestinal komorbiditeler, infertilite ve psikososyolojik sorunlar gibi ilişkili durumlar TS'li yaşama sıklıkla eşlik eder. İlgili hekimin bunların farkında olması ve uygun şekilde tanı koyup tedavi etmesi gerekir. Erken tanı, BH tedavisinden maksimum faydayı elde etmek için son derece önemlidir. Büyümeyi teşvik eden tedavinin amacı, kısa boydan kaynaklanan pratik ve psikososyal kısıtlamaları en aza indirerek, sağlıklı kadınlar için alt aralıkta nihai bir boya ulaşmaktır.