Deneysel ve klinik çalışmalar, AS’ un önde gelen nedenlerinden birinin hiperlipidemi olduğunu göstermektedir ⁵. AS’ un ortaya çıkmasında en önemli basamak oksidasyonla değişime uğrayan düşük yoğunluklu lipoproteindir (LDL). Damar duvarına girip oksidize olan LDL, sitokinlerin salınımının stimulasyonu ve nitrik oksit inhibisyonu yoluyla endotelyal hasar oluşturup aterosklerozu hızlandırır ^2,5. Yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeyi ile kardiyovasküler hastalık (KVH) arasında ters orantı vardır. HDL kolesterolün 1 mg/dl’lik artışının koroner kalp hastalığı riskini % 2-3 azalttığı ortaya konulmuştur ⁶.

Paraoksonaz-1 (PON1); gerek HDL’nin aterosklerozdan koruyucu etkisine katkıda bulunarak, gerekse lipoprotein peroksidasyonunu ve LDL kolesterolün oksidasyonunu önleyerek, aterosklerotik süreçte koruyucu bir role sahip olduğu düşünülen antioksidan bir enzimdir ^7-10. PON1 düzeyinin; KVH olanlarda, sigara içenlerde, hiperkolesterolemide, ileri yaşta, obezitede, menopozda ve böbrek yetmezliklerinde azaldığı ortaya konulmuştur ^7-10.

LDL kolesterolü düşürmenin KVH insidansını azaltmaya yönelik etkisi son üç dekattır araştırılmaktadır. Potent lipid düşürücülerden statinlerin bir üyesi olan atorvastatin hiperlipidemide primer ve sekonder koruma amacıyla kullanılmakta ve KVH’lara bağlı mortaliteyi azaltmaktadır ¹¹. Statinlerin aterosklerozda protektif etkilerinin lipid düşürücü etkilerine ilaveten anti-inflamatuvar sitokinlerin ve adhezyon moleküllerin sekresyonunu ve düz kas hücrelerinin proliferasyonunu azaltıcı etkilerine bağlı olduğu ortaya konmuştur ^2,11,12.

Lipid düşürücü tedavilerin LDL oksidasyonunu azaltan güçlü antioksidan olduğu bildirilen PON1 ^7-10 üzerine etkilerini inceleyen çalışmalar da çelişkili sonuçlar ortaya konulmuştur. Biz bu çalışmada, hiperlipidemik hastalarda atorvastatin (10 mg/gün) tedavisinin PON1 düzeyine etkisini araştırmayı amaçladık.

Kan örneklerinin alınması
Hastalardan tedavi öncesi, tedavinin birinci ve üçüncü ayında 12 saat açlığı takiben sabah saat 08-09 arasında kan örnekleri alındı. Kan örneklerinden sırası ile; üre, kreatinin, TK, TG, HDL, çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL), LDL ve PON1 seviyeleri çalışıldı. TK, TG, HDL, ve LDL düzeyleri Randox kitleri kullanılarak Olympus AU 600 otoanalizöründe (Olympus Optical Co., Japan) çalışıldı.

PON1 analizi
PON1 aktivitesi substrat olarak kullanılan paraoksonun (O,O-diethyl-O-pnitrophenylphosphate; Sigma Co, London, UK) enzimatik olarak hidrolizi sonucu oluşan 4-nitrofenolün verdiği renkli ürünün absorbansının Techcomp 8500 II UV/VIS spektrofotometresinde (Techcomp Ltd., China) ölçümü ile belirlendi. Paraoksonaz aktivitesi için 1 ml serumdaki enzimin 1 nmol paraoksonu 1 dakikada 4- nitrofenole dönüştüren enzim aktivitesi Ünite olarak tanımlanmıştır (13).

İstatistiksel analiz
Elde edilen veriler SPSS-11 bilgisayar paket programına yüklendi. Tekrarlı ölçümlerde tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullanıldı, p değeri <0.05 olan veriler anlamlı kabul edildi.

Atorvastatin tedavisinin lipid profili ve PON1 üzerine etkileri.

Atorvastatin tedavisi ile total kolesterol (B), Trigliserid (C) ve LDL kolesterol (D) anlamlı olarak gerilemekte ve paraoksonaz-1 (A) ve HDL kolesterol (E) düzeyleri artmaktadır.

Serum PON1 düzeyi (tablo-1, şekil-2); tedavi öncesi 186.94±40.13 (ünite/L) iken, birinci ayın sonunda 205.60±44.79 ünite/L’ye ve üçüncü ayın sonunda da 226.00±40.15 ünite/L’ye progresif olarak arttığı görüldü. Üçüncü ayda görülen artışın, bazal değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlendi (p<0.05).

Atorvastatin tedavisinin başlangıcı, birinci ve üçüncü ayında PON1 aktivitesi.

Serum PON1 düzeyleri diyet, akut faz proteinleri, gebelik, apo A1 metabolizmasını etkileyen bozukluklardan etkilenmektedir ¹⁶. Paraoxon gibi organofosfatları, fenil asetat gibi aromatik esterleri hidrolize ettiği gibi lipid peroksidasyon ürünlerini de hidrolize eder, birikimini azaltır. Bu özelliği ile PON1; AS’ un akselerasyonunu önler ve antiaterojenik özellik kazanır ^7-10. HDL kolesterolün bir parçası olan PON1, gerek HDL’nin AS’dan koruyucu etkisine katkıda bulunarak, gerekse lipoprotein peroksidasyonunu ve LDL kolesterolün oksidasyonunu önleyerek, aterosklerotik süreçte koruyucu role sahip bir enzimdir ^7-10. Bu grubun diğer üyeleri olan PON2 ve PON3 hakkında yeterli veriler yoktur çünkü klinik ve deneysel çalışmalar genel olarak PON1 üzerine odaklanmıştır ⁹.

Diyabetiklerde, KVH olanlarda, sigara içenlerde, hiperkolesterolemide, ileri yaşta, obezitede, menopozda ve böbrek yetmezliklerinde PON1 düzeyinin azaldığı tespit edilmiştir ^7-10. Ailesel hiperkolesterolemililerde PON1 aktivitesinin, kontrol grubundan daha düşük olduğu gösterilmiştir ¹⁷.

KVH’lı olguların plazmalarında lipid peroksidasyon ürünlerinin arttığı gösterilmiştir ¹⁸. DM ve KVH’lı olgulardan izole edilen LDL kolesterolün normalden daha fazla oksidasyona yatkınlık gösterdiği bildirilmiştir ¹⁹. Watson ²⁰ ve Navab ²¹ PON1’in, LDL kolesterolün oksidasyonunu önleyerek inflamatuvar cevabı bloke ettiğini göstermişlerdir. PON1, lipid peroksitlerin yanı sıra, hidrojen peroksit üzerine de etkilidir. Hidrojen peroksit aterojenez sırasında arter duvar hücrelerince üretilen majör toksik oksijen metabolitidir. Makrofaj oksidatif koşullarda daha potent ürünlere dönüşerek LDL kolesterol oksidasyonuna neden olmaktadır ²².

Fuhrman ve arkadaşları ²³ hiperkolesterolemik hastalar üzerinde yapmış oldukları bir çalışmada; atorvastatin tedavisinin ox-LDL kolesterolün degridasyonunu ve monosit makrofaj değişimindeki reseptör ekspresyonlarını baskıladığını, tedavi sonrasında serbest radikaller ile indüklenmiş lipid peroksidasyonunda %35’lik azalma, total antioksidan durumunda %30’luk artış ve serum PON aktivitesinde %53’lük artış tespit etmişlerdir.

Tomas ve arkadaşlarının ²⁴, 20 mg/gün simvastatin tedavisinin serum PON1 aktivitesinde belirgin artış sağladığını saptamışlardır. Ayrıca PON1 artışının HDL kolesterol değişiminden bağımsız olduğunu bildirmişlerdir. Aynı hiperkolesterolemili hastalar, simvastatin tedavisi öncesi alınan normolipidemik kontrol grubu ile kıyaslandığında PON1 aktivitesinin anlamlı bir şekilde düşük olduğu simvastatin tedavisinden sonra bu farkın kaybolduğu görülmüştür ²⁴. Balogh ve arkadaşları ²⁵ tip 2 diyabetli hipertrigliseridemisi olan hastalarda gemfibrozil tedavisinin PON1 aktivitesini artırdığını ortaya koymuşlardır. Harangi ve arkadaşları ²⁶ altı ay süren 10 mg atorvastatin tedavisinin PON1 düzeyini anlamlı olarak yükselttiğini bildirmişlerdir. Paragh ve arkadaşları ²⁷ 20 mg simvastatin ve 10 mg atorvastatin ile yaptıkları klinik çalışmada her iki ajanın; TG, TK ve LDL düzeylerini azalttığını, HDL üzerine anlamlı etkisinin olmadığını ve atorvastatinin simvastatinden farklı olarak TK ve LDL düzeylerini daha fazla düşürdüğünü, serum PON1 aktivitesini anlamlı olarak artırdığını ortaya koymuşlardır.

Farklı olarak Beltowski ve arkadaşları ²⁸ normal lipid profiline sahip ratlarda fluvastatin uygulamasının PON1 düzeylerini azalttığını, pravastatinin ise etkilemediğini bildirmişlerdir. Durrington ve arkadaşları ²⁹ gemfibrozil ve bezofibrat ile hiperlipidemi tedavisinin; HDL düzeylerinde anlamlı artış sağlamasına rağmen serum PON1 düzeyini etkilemediğini bildirmişleridir.

Biz üç aylık atorvastatin tedavisi ile TK, TG, VLDL kolesterol, LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı azalmanın olduğunu gözledik. Ayrıca bu tedavi ile paraoksonaz aktivitesi ve HDL kolesterol seviyesinde anlamlı artış olduğunu gözlemledik. Bu sonuçlar Fuhrman ²³, Paragh ²⁷ ile Tomas ve arkadaşlarının ²⁴ yapmış oldukları çalışmanın sonuçları ile paralellik göstermektedir. Yalnız Paragh ile Tomas ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmadan farklı olarak VLDL kolesterol ile HDL kolesterol seviyelerinde belirgin bir artışın olduğunu gözledik.

Sonuç olarak; hiperlipideminin atorvastatin ile tedavisi lipid profilinde olumlu değişikliklere yol açmakta ve AS’ da protektif rol üstlendiği bildirilen PON1 düzeyini artırmaktadır.