Araştırmalar tüm gebeliklerin %10-20'sinin düşük ile sonuçlandığını bildirmektedir. Düşükler, anatomik, endokrinolojik, enfeksiyöz, immünolojik, çevresel ya da kromozomal düzensizlikler gibi birçok farklı nedenlerle oluşabilmektedir¹. Tekrarlayan düşükleri olan çiftlerin yaklaşık %4’ünde, parentlerden biri ya dengeli bir resiprokal translokasyon ya da bir robertsonian translokasyon taşıyıcısıdır².

Resiprokal translokasyonlar insanlarda en yaygın yapısal yeniden düzenlenmelerdir³. Robertsonian translokasyonlar genel populasyonda 1000’de 1 frekansta görülürken resiprokal translokasyonlar yaklaşık olarak 500 bireyde 1 görülmektedir. Bu yeniden düzenlenmelerin dengeli taşıyıcıları fenotipik olarak normaldirler ancak mayoz esnasında anormal segregasyondan dolayı tekrarlayan düşükler, infertilite ve anormal fenotipli çocuk ile sonuçlanabilmektedir⁴. Resiprokal translokasyonlar nispeten yaygın yeniden düzenlenmeler olsalar da translokasyon oluşumuyla sonuçlanan mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir⁵.

Dengeli resiprokal translokasyonlar kromozom ve genetik materyal miktarında değişime neden olmazlar. Bu taşıyıcıların kendilerinde herhangi bir problem olmamasına rağmen parental gamet oluşumu sırasında dengesiz kromozomal oluşumlara neden olurlar. Bu çalışmada, tekrarlayan düşükler sebebiyle Anabilim Dalı laboratuvarımıza refere edilen çiftte yapılan sitogenetik analiz sonucunda kadında tespit edilen 46,XX,t (2;9) (q22;q22), inv (9) (p11q13) karyotipi literatür ışığı altında değerlendirilmektedir.

Proban, 30 yaşında bir kadındır. 33 yaşında sağlıklı bir erkekle 6 yıllık evli olup tekrarlayan düşük sebebiyle sitogenetik araştırma için merkezimize gönderilmiştir. Ebeveynler arasında akrabalık yoktur. Olgumuzun 2 aylık olmak üzere 3 düşüğü ve 6 haftalık bir intrauterin ölümü içeren reprodüktif öyküsü olup yaşayan çocukları yoktur. Düşüklerden biri, tüp bebek ile sağlanan gebelik sonucu gerçekleşmiştir. Proband, 3 kız 3 erkek olmak üzere toplam 6 kardeştir. Kardeşlerin tümü evlidir ve hiç birinde düşük hikayesi yoktur. Probandın annesinde de düşük hikayesi bulunmamaktadır. Probandın fizik muayenesi normaldir ancak ultrason incelemesinde böbrek lokalizasyonlarının birbirinden farklı olduğu tespit edilmiştir. Proband ve eşinin karyotip analizi için standart sitogenetik yöntemler uygulandı. Fitohemaglutinin (PHA) ile indüklenmiş periferik kan lenfositleri kullanılarak 72 saatlik kültür yapıldı. Kültür sonrası elde edilen metafaz preperatları GTG bantlama yöntemi ile boyanarak 30-50 metafaz plağındaki kromozomlar sayısal ve yapısal düzensizlikler yönünden değerlendirildi. Olgunun kromozom analizi sonucunda 46,XX,t (2;9) (q22;q22), inv (9) (p11q13) karyotipi tespit edildi. Eşinin karyotipi normal (46,XY) olarak belirlendi. Resim 1’de olguya ait metafaz plağı gösterilmiştir. Probandın ebeveynleri ve kardeşlerinden merkezimize uzak bir şehirde olmaları sebebiyle kromozom analizi yapılamadı.

Resim 1: 46,XX,t (2;9) (q22;q22), inv (9) (p11q13) resiprokal tipi dengeli translokasyon taşıyıcısı olguya ait metafaz plağı.

Dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcısı bireylerde genetik bilgi farklı olarak yeniden düzenlenmiş olsa da eksiksiz olarak bulunmaktadır. Bu nedenle dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcı bireyler fenotipik olarak normal, ancak kromozomal olarak dengesiz gamet üretme yönünden anlamlı oranda artmış riske sahiptirler¹.

Mayoz esnasında dengeli resiprokal translokasyonlu kromozomlar bir quadrivalent şekli oluşturarak homolog segmentiyle eşleşmektedir. Segregasyon 5 farklı şekilde gerçekleşebilmektedir: alternate (normal veya dengeli gametler üretilir), adjacent 1, adjacent 2, 3:1 ve 4:0 (tüm gametler dengesiz).³. Alternate ayrışımda oluşan gametlerin yarısı dengeli kromozom taşıyıcısı olurken diğer yarısı normal kromozom içeriğine sahiptir. Adjecent 1 ve 2 ayrışımında oluşan gametler dengesiz kromozom içeriğine sahip parsiyel monozomik ve parsiyel trizomik ürünler oluşturmaktadır⁶.

Probandımızda görülen üç düşük ve bir intrauterin ölümü içeren reprodüktif öykü, kromozomal analiz sonunda saptanan resiprokal translokasyon taşıyıcılığı ile uyumludur. Bu çiftin oluşan tüm gebelikleri düşük, intrauterin fetal ölüm, konjenital anomalili bebek kromozomal olarak etkilenmiş (taşıyıcı) fakat normal fenotipli bebek veya tamamen sağlıklı bebek ihtimallerine sahiptir⁶. Probandımızda ayrıca diğer 9 numaralı kromozomda inversiyon olduğu tespit edilmiştir. İnv⁹, sitogenetikçiler tarafından çoğunlukla normal varyantlar olarak kabul edilmelerine rağmen, literatürde subfertilite veya spontan düşüklerle ilişkisi olabileceği konusunda yayınlar bulunmaktadır⁷. Bu yüzden olgumuzda görülen reprodüktif öyküde, 2 ve 9 numaralı kromozomlar arasında gerçekleşen resiprokal translokasyona ilave olarak diğer 9 numaralı kromozomda ayrıca bir inversiyon olmasının da etkisi olabilir.

Baptista ve ark⁸ dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcılarında kırık noktalarının moleküler sitogenetik analizini yaptıkları çalışma sonucunda, fenotipik olarak normal hastalardaki dengeli resiprokal translokasyonların kırık noktalarında dengesizlik taşımadığını, fenotipik olarak anormal hastalarda ise translokasyon kırık noktalarının çoğunlukla kriptik dengesizliklerle ilişkili olduğunu ortaya koymuşlardır. Bununla birlikte fenotipik olarak normal ve anormal bireylerin bozulmuş genlere sahip olabileceğini ve böylece kırık noktalarından biri tarafından inaktive olabileceğini öne sürmektedirler.

Resiprokal translokasyon taşıyıcılarına prenatal tanı ve dengesiz fetüslerin gebelik sonlandırmasına bir alternatif olarak preimplantasyon genetik tanı (PGT) önerilmektedir. Bu sayede spontan düşük sayısının azaltılması da amaçlanmaktadır³.

Dengeli kromozomal düzensizlik taşıyan ebeveynlerin dengesiz kromozomal düzensizliği olan fetus riski %10-15 olması nedeniyle, prenatal sitogenetik tanı endikasyonları içinde önemli bir grubu oluşturmaktadır. Bu da resiprokal translokasyon saptanan ebeveynlerin sonraki tüm gebeliklerinde prenatal sitogenetik tanı gerekliliğini ortaya koymaktadır¹.

Bu çalışmada genetik danışmanlık sürecinde aile, dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcılığı, sonraki gebeliklerindeki olasılıklar, PGT ve sonraki gebelikleri için prenatal tanı konularında bilgilendirilmiştir. Aile PGT uygulamasını düşünmekte olup genetik danışmanlık sürecinde takip edilmektedir.