Philadelphia kromozomu (Ph) negatif miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN), kök hücreden gelişen, başlıca esansiyel trombositoz (ET), polistemia vera (PV) ve primer miyelofibrozisi (PMF) içeren klonal hematolojik hastalıklardır¹. JAK2 kinazında 617. pozisyonda valin-fenilalanin (V617F) somatik tek nokta mutasyonu MPN'da sık görülen bir mutasyondur^2-5. PMF'li ve ET'li hastaların yaklaşık yarısı bu mutasyonu taşırlar⁶. Artmış kinaz aktivitesi ile ilişkili homozigot JAK2 mutasyonunun ET'de görülen majör trombozlarla ilişkili olabileceği bildirilmiştir⁷. ET'nin büyük serebral arterlerde progresif obstrüksiyonla ilişkili olabileceği bazı yayınlarda bildirilmiştir⁸.

Bu olgu sunumunda; homozigot JAK2 mutasyonu taşıyan ve karotis arter stenozu saptanan ET tanılı olguda tanı ve tedavi yaklaşımları tartışılmıştır.

Kırk altı yaşındaki erkek hasta; son iki aydır, 1-3 saniye süren senkop atakları baş ağrısı, ayak parmaklarında yanma ve kızarıklık şikâyetleri ile başvurdu. İki yıl önce trombotik serebrovasküler olay geçirdiği, sağ üst ekstremitede hemiparezi sekeli kaldığı öğrenildi. Hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve iskemik kalp hastalığı yoktu. Otuz paket/yıl sigara kullanımı mevcuttu. Annesinde PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) ile homozigot JAK2 mutasyonu saptandığı ve primer miyelofibroz tanısı ile hematoloji kliniğince 6 yıldır takip ve tedavi altında olduğu öğrenildi. Soy geçmişte kronik miyeloproliferatif neoplazm veya herhangi bir hematolojik hastalık tanısı almış başka bir aile bireyine ait bulgu elde edilemedi. Laboratuvar incelemesinde; trombosit sayısı 1500 x10⁹/L, lökosit sayısı 17x10⁹/L, hematokrit düzeyi %55 idi. Periferik kan yaymasında trombositoz ve lökositoz mevcut olup bazı alanlarda dev trombositler gözlendi. Ferritin, CRP, sedimentasyon ve ANA değerleri normaldi. Torakoabdominal bilgisayarlı tomografi, özefagogastroduodenoskopi ve kolonoskopi ile malignite tespit edilmedi. Sekonder trombositoz nedenleri dışlandı. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde hipersellüler kemik iliği ve megakaryositer hiperplazi bulguları saptandı. Hastada 2 ml EDTA'lı periferik kan örneğinden Magna Pure LC (Roche) otomatik cihazı ile DNA izolasyonu ardından Corbett Real time PCR cihazı kullanılarak Janus Kinaz 2 V617F (JAK2) homozigot mutasyonu saptandı. Periferik kan örneğinde PCR ile BCR/ABL transkripti saptanmadı. Eritrosit kitle indeksi normal sınırlardaydı (Sonuç: 35mL/kg, erkek için normal değer <36mL/kg). Batın ultrasonografisinde (USG) dalak vertikal boyutu 125 mm saptandı. 2008 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan miyeloid maligniteler sınıflamasına dayanılarak Philedelphia kromozomu negatif miyeloproliferatif neoplazm-ET tanısı kondu¹.

Hastanın, inme geçirdiği dönemdeki hastane kayıtları incelendiğinde, yapılan dört farklı tam kan sayımının hepsinde lökositoz, eritrositoz ve trombositoz olduğu gözlendi. Olguya geçirilmiş tromboz öyküsü ve sigara içimi gibi risk faktörleri nedeni ile sitoredüktif tedavi başlandı (Hidroksiüre 2x500 mg/gün, allopürinol 1x150 mg/gün)¹. Sigara içiciliğini sonlandırması önerildi. Senkop etiyolojisine yönelik olarak transtorasik ekokardiyografi, tansiyon ve ritim Holter monitorizasyon, egzersiz tolerans testi yapıldı Kardiyak patolojiye rastlanmadı. Bilateral vertebral arter doppler USG ve elektroensefalografi normal idi. Bilateral karotis dopler USG ile “sağ ana karotis bulbus öncesi lümende 2,5 cm'lik mesafede %65 oranında daralma” saptandı. Kraniyal Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) anjiografi planlandı. Sempto-matik karotis arter stenozu olan hastanın endarterektomi açısından nöroloji ve nöroşirürji kliniklerinde takibi sürmektedir.

Esansyel trombositemi ve polistemia vera'da değişen derecelerde artmış megakaryositopoez ve eritropoez mevcuttur. JAK2 mutasyonunun matür megakaryosit, hipersensitif platelet sayısı artışı ve küçük damar dolaşımında bozulmaya yol açtığı bildirilmiştir⁹. JAK2 mutasyonun proliferatif avantaja yol açtığı ve miyeloproliferatif neoplazmın ilerlemesiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir¹⁰. ET'de JAK2 mutasyonunun daha yüksek hemoglobin, lökosit sayıları ve artmış tromboz insidansını gösteren çalışmalar mevcuttur^11,12. ET'de ilave risk faktörleri varlığında büyük damarları ve mikrodolaşımı tutan trombotik olaylar sık görülmektedir¹³. Olgumuzda JAK2 mutasyonunun pozitif olması, lökositoz ve polisteminin gelişen trombotik süreçte etkili olabileceğini düşünmekteyiz. ET'de sitotoksik tedavi ile hem hematopoeze hem de aterosklerotik plaklara antiproliferatif etki sayesinde aterosklerotik sürecin ilerlemesi durdurulmaktadır. Serebral infarktın en sık nedenlerinden birisi de karotid arterlerde gelişen stenozdur. Yüksek dereceli semptomatik stenozda (lümendeki daralma %70 ve üzeri) ilk üç yılda ki serebral infarkt riski %25'lere ulaşabildiğinden operasyon önerilirken, orta dereceli stenozda (%50-69 arası) eğer semptomatikse operasyon önerilmektedir. Karotid endarterektomi karotis arter stenozu tedavisinde ilk seçilecek tedavi metodu olup, restenoz oranının oldukça düşük olduğu bildirilmiştir^14-16.

Esansiyel trombositemide aspirinle beraber anagrelide, interferon veya hidroksiüre gibi platelet düşürücü ajanlar verilirse mikrovasküler ve majör tromboz komplikasyonlarının hemen hemen tamama yakın önlenmiş olunacağı belirtilmiştir. Serebral infarktlarda, yavaş olarak artan infarkt büyüklüğüyle beraber kan hücre sayılarında da yükseklik mevcutsa bu durumda aterosklerotik bir etiyolojiden ziyade MPN'ın etiyolojide düşünülmesi gerektiği ifade edilmiştir¹⁶. Hastamızın iki yıl önce serebral infarkt geçirmesi klinik tablonun yıllar öncesi mevcut olduğunu düşündürmektedir. Tromboz geçiren hastaların hemogram değerlerinde MPN düşündüren anormalliklerle karşılaşıldığında gerekli ileri tetkikler planlanmalıdır. ET'de ileri yaş ve daha önce trombotik olay geçirmiş olmak daha sonra trombotik tablonun tekrarı açısından majör risk faktörü olarak değerlendirilmektedir. Tek başına trombosit sayısı riskle ilişkili bulunmamış olmakla birlikte platelet sayısının kontrolüyle tromboz sıklığının azaldığı gösterilmiştir. Aspirin kullanımının vasomotor ve mikrovasküler tıkayıcı semptomlar ve bulguları gidermede sıklıkla etkili olmasına rağmen, büyük damarlardaki trombozu riski azaltmada etkisine dair kısıtlı bulgu mevcuttur. Diğer risk faktörleri ise hiperkolesterolemi ve sigara içiminin olmasıdır. Ayrıca ET'de kan hücreleri ve damar duvarları arasındaki kompleks ilişkiye bağlı olarak ateroskleroz sürecinin kolaylaşabileceği bildirilmektedir^17,18. Hiperviskosite, lökosit aktivasyonu sonucu gelişen endotelyal hasar, hiperhomosisteinemi, JAK2 ve STAT5 genlerinde aktivasyon artışı aterosklerozun gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynayan diğer faktörlerdir¹⁸. ET'lu hastalar tromboz atağı geçirdiğinde, herediter trombofilik risk faktörlerinin araştırılmasına gerek yoktur¹⁹. Bu nedenle hastamıza herediter trombofili tetkikleri yapılmamıştır. Hastamızda sigara içiminin sonlandırılması, saptanan karotis arter stenozuna yönelik nörolojik ve nörojirürjik takip ve tedavi girişimleri gibi risk faktörlerine yönelik tedbirler başlatıldı. Sitoredüktif medikal tedavi ve gerektiğinde flebetomi ile viskozitenin düşürülmesi gibi önlemlerle takibi devam etmektedir. Sonuç olarak, Philedelphia kromozomu negatif MPN-ET tanısı ile izlediğimiz hastalarda gelişen tromboz atağı durumunda, tromboza yol açabilecek olası tüm nedenlerin düşünülmesi ve araştırılması gereklidir. MPN'da uygun takip ve tedaviyle hastaların hayat beklentileri normal insanlarla benzer olabildiği halde, primer hastalığa veya ilave patolojilere bağlı gelişen majör trombotik olaylar mortalite ve morbiditeyi artıracağından tedaviler güncel bilgiler ışığında düzenlenmelidir.