Paraneoplastik polinöropatiler malignitelere bağlı veya birlikte ortaya çıkan ender olmakla birlikte, kanser hastalarının yaklaşık %4-5 'inde görülen klinik tablolardır¹. Genellikle subakut veya kronik başlangıçlıdır ve nonpesifik duysal semptomlar ön plandadır. En sık küçük hücreli akciğer kanseri, daha ender olarak da diğer organ malignitelerine sekonder olabilir². Plazma hücreli neoplaziler üç farklı klinik hastalık şeklinde görülmekte; sistemik hastalık varlığında mültipl myelom, ekstramedüller yerleşmiş tümör ile birlikte sistemik belirti yoksa ekstramedüller plazmositom, medüller bölgelerde lokalize yerleşmiş tümör ile birlikte sistemik belirti yoksa soliter plazmositom olarak adlandırılmaktadır^3,4. Burada subakut olarak başlayıp progresyon gösteren paraparezi kliniği ile başvuran EMG'sinde aksonal tutulumun ön planda olduğu, sensorimotor polinöropati saptanan yapılan ileri tetkikleri ile medüller bölgede lokalize plazma hücreli tümör (soliter plazmositom) tespit edilen bir olgu sunulmuştur. Bu klinik tabloların tanısı altta yatan, malignitenin erken dönemde yakalanabilmesi açısından çok önemlidir. Akut polinöropatilerin etyolojisinde, paraneoplastik sendromların da göz önünde bulundurularak bu yönde ayrıntılı inceleme yapılmasının erken tanı ve tedavi açısından önemine dikkat çekilmiştir.

Otuzyedi yaşında kadın hasta ilk olarak sağ ayakta daha belirgin olan iki taraflı bacaklarda güçsüzlük, merdiven çıkarken ve yürürken zorlanma yakınmalarıyla değerlendirildi. Öyküsünde bu şikayetlerinin yaklaşık 1 ay önce başladığı, giderek şiddetlendiği ve son bir haftadır desteksiz yürümekte belirgin olarak zorlandığı öğrenildi. Özgeçmişinde posttravmatik epilepsi tanısı bulunan olgunun 20 yıldır nöbet geçirmediği ve kommunikan hidrosefali tanısının da bulunduğu tespit edildi. Fizik muayenesinde burun ve çenede daha belirgin olan eritemli papülopüstüler lezyonlar vardı. Her iki elinde çomak parmak olarak adlandırılan deformasyon mevcuttu. Nörolojik muayenede BOS protein artışı ile açıklanabilecek bilateral papil ödem saptandı. Motor muayenesinde kas gücü sağ alt ekstremitede ayak dorsofleksiyonu 4+/5 ve plantar fleksiyonu 5-/5, diz fleksiyonu ve ekstansiyonu 5-/5, kalça fleksiyonu 5-/5, kalça ekstansiyonu 5-/5 idi. Sağ üst ekstremite distalde 4+/5, proksimalde ise 5-/5 kas gücü saptandı. Olgunun ayrıca sol üst ve alt ekstremite distal ve proksimalinde 5-/5 kas gücü ve duyu muayenesinde ise simetrik distal hipoestezi mevcuttu. Ataksi bulgusu yoktu. Alt ekstremitelerde derin tendon refleksleri alınamaz iken üst ekstremitelerde hipoaktifti. Otonom fonksiyonları ve diğer nörolojik muayene bulguları olağan idi.

Tam kan sayımı, biyokimyası ve sedimentasyon hızı, tiroid fonksiyon testleri ve periferik yayması normal idi. Parathormon değeri 98.7 olarak yüksek saptanan olgunun tanıya yönelik troid otoantikorları, idrar kalsiyum ve fosfor değerleri ile VitD3 düzeyleri gönderildi. Elde edilen sonuçlar normal sınırlarda saptandı. İlgili bölümlerin ek önerileri olmadı. Elektronöromiyografi'sinde (EMG); üst ekstremitelerin etkilendiği (ulnar ve median motor sinir ileti hızı <50 m/sn, ulnar motor sinir amplitüdü: 5,3 mV ve median motor sinir amplitüdü: 3,2 Mv) ve alt ekstremitelerde daha belirgin olmak üzere aksonal tutulumun ön planda (tibial ve fibüler motor sinir amplitüdleri <1.8 mV, ileti hızları <40 m/sn) olduğu mikst tip sensorimotor polinöropati (üst ekstremitelerde median ve ulnar duysal sinir, alt ekstremitede ise sural sinir aksiyon potansiyelleri elde edilemedi) saptandı. Radiküler etkilenimi göstermek amacıyla paraspinal kaslarda yapılan iğne EMG'de akut denervasyon bulgusu olan fibrilasyon potansiyelleri veya pozitif keskin dalgalar izlenmedi. Ancak üst ve alt ekstremitelerde iğne EMG ile incelenen kaslarda anlamlı derecede akson kaybını düşündürecek spontan denervasyon potansiyellerinin yanısıra, motor ünit potansiyel (MÜP) analizinde normal MÜP'lerin yanısıra polifazik MÜP'ler saptandı. Beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesinde protein: 313 mg/dl, klorür: 120 mEq/L glukoz: 67 mgr/dl olarak saptandı. Eş zamanlı kan glukoz değeri: 82 mg/dl idi. Mikroskopik incelemesinde hücre ve lökosit yoktu. BOS kültürlerinde üreme olmadı. BOS IgG indeksi 0.58 olarak saptandı. Oligoklonal band pozitif elde edildi. Serum protein elektroforezinde paraproteinemi bandı izlenmedi. BOS immün elektroforezinde monoklonal gamopati tespit edilen olgunun BOS IgG değeri: 39.0 mg /dl, IgA değeri: 1.00 mg/dl ve IgM değeri: 0.35 mg/dl idi. Hastanın tekrarlanan LP'sinde BOS protein: 389 mg/dl, klorür: 122 mEq/L, glukoz: 64 mg/dl olarak saptandı. İlk LP'ye benzer şekilde mikroskopik incelemede hücre ve lökosit saptanmadı. Protein elektroforezde paraproteinemi bandı izlenmedi. Serum immunfiksasyon elektroforezinde IgG değeri: 41,0 mg/dl, IgA değeri: 1,26 mg/dl ve IgM değeri: 0,46 mg/dl olarak saptandı. BOS proteinini subaraknoid blok yaparak yükseltebilecek patolojileri saptamak amacıyla ilk olarak direkt vertebra grafisi çekildi.

Vertebra grafisinde T10-T11-T12 düzeyinde litik lezyonla uyumlu görünüm saptandı. Torakolomber vertabral MRG'de ise T10 vertebra korpusunun inferior yarısını, T11 vertebra korpusunun tümünü ve T12 vertebra korpusu süperior yarısını tutan, T11 vertebra korpusunda yükseklik kaybı ve retropulsiyon oluşturarak spinal kanal çapını daraltan öncelikle medüller infiltrasyon ile uyumlu MRI bulguları saptandı (Resim 1). Torokalomber MRI'da gözlenen medüller infiltrasyon yapan görünüm torakolomber BT ile doğrulandı. Litik lezyon nedeniyle operasyon planlandı. Operasyon sırasında lezyondan yapılan eksizyonel biyopsinin patoloji sonucu plazma hücreli tümör olarak raporlandı. Hematoloji tarafından devir alınan olgunun sağ superior pubic ramiden yapılan biyopsi sonucu plazmositom ile uyumlu değerlendirildi. Olguya plazma hücreli tümör tanısıyla en az 3 kür olmak üzere kemoterapi (melfelan 0,15mg/kg ve 40 mg prednizon başlandı. Sonrasında steroid kesilerek sırasıyla siklofosfamid 1500 mg/m2 ve carmustine 250 mg/m2 tedavileri eklendi.) verilmesi planlandı. Kemoterapi sonrası izlemlerde hastanın kas gücünde iyileşme görüldü. Yürüme güçlüğü desteksiz yürümesini sağlayacak düzeyde olmak üzere kısmen düzeldi. EMG bulgularında ise amplitüd düşüklüğünde daha belirgin olmak üzere incelenen sinir ileti hızlarında da düzelme olduğu tespit edildi (üst ekstremitede ulnar motor sinir amplitüdü: 6,3 mV, median sinir motor amplitüd: 3,9 mV, tibial ve peroneal motor sinir amplitüd değerleri sırasıyla 2,3 Mv ve 2,4 mV olarak tespit edildi).

Resim 1: Torakovertebra MRG'de T10-11-12 düzeyinde vertebra korpuslarında retropulsiyona sekonder spinal kanal çapında daralma yapan medüller infiltrasyon ile uyumlu görünüm.

Plazma hücreleri doku (üst solunum ve gastrointestinal sistem mukozası) ve lenforetikuler sistem organlarında (kemik iliği, lenf bezi, karaciğer) bulunmakta ve bunlardan plazma hücreli neoplaziler adı altında neoplaziler gelişmektedir⁵. Plazma hücreli tümörler B-lenfositlerinden köken alan, immunglobulin sentezleyen plazma hücrelerinin proliferasyonu ve birikimi sonucu gelişen tümörlerdir³. Plazma hücreli tümörler ABD'de yılda 3-4/100000 oranında görülmekte⁵ ve tüm kanserlerin yaklaşık %1'ini oluşturmaktadır⁵. Plazma hücreli neoplazmların histolojik olarak birbirlerinden ayrımı mümkün değildir⁴. Ayırıcı tanı klinik, radyolojik ve laboratuar tetkikleriyle yapılmakta, tedavi seçimi, tedavi plan ve prognoz tayininde önem taşımaktadır. Olgumuz da bu nedenlerden dolayı tedavi seçim ve planını belirleyebilmek amacıyla ayrıntılı incelemeler yapılmıştır. Prognozu belirleyen en önemli faktör hastalığın mültipl myeloma dönüşmesidir⁶. Ekstrameduller plazmositomlar plazma hücreli neoplaziler içinde en iyi prognoza sahip tümörlerdir⁵. Lokal nüks %10'dan az, bölgesel yineleme 10 yılda % 15 den daha azdır, ancak hastaların % 10-40'ı zamanla multipl myeloma progrese olmaktadır⁵. Bu oran soliter kemik plazmositomda % 58'dir. Soliter plazmositom sıklıkla kosta ve vertebraların posterior elemanlarında görülme eğilimindedir. Tuttuğu kemikte ekspansiyon yaratır. Olgumuzda da benzer lokalizasyon bulguları saptandı. Multipl myelom ise prognozu en kötü ve ölümle sonuçlanan plazma hücreli neoplazidir. Lokal rekürrens veya yaygın hastalık orjinal lezyon tedavi edildikten yıllar sonra bile görülebilir. Hastamız multipl myelom yönünden araştırılmış, yetersiz tanı kriterleri olması nedeniyle medüller plazmositom tanısı almıştır. Multipl myelom gelişimi açısından takip programına alınmıştır.

Plazma hücre hastalıkları olarak bilinen bu hastalıklarda monoklonal Ig sentezlendiği özellikle de multiple myelomda M komponentinin %60 IgG , %25 IgA, nadiren de Ig M özelliğinde olduğu belirtilmektedir⁷. Olgumuzda da saptanan monoklonal Ig'nin çoğunluğunu IgG komponentinin oluşturduğu tespit edildi.

Paraneoplastik periferal nöropatiler bazı durumlarda heterojen özellikte görülebilir. Polinöropati ve tümör arasındaki ilişki net olarak gösterilmiştir. Kanserli olgularda görülen nöropatiler genellikle tedavi yan etkileri, metabolik bozukluklar, leptomeningeal metastaz veya tümör hücrelerinin doğrudan invazyonu gibi nedenler ile ortaya çıkmaktadır⁸. Paraneoplastik polinöropati tanımlanmasına karşılık olarak gelişen nöropatilerdeki durum, kanser hücresi ve periferal sinir sistemindeki yaygın olarak bulunan antijenler ile reaksiyona giren antikorlarla ilişkilidir⁹. Antigangliosid antikorlar immuno blot ve ELISA ile tespit edilir. Antigangliosid antikorlar başlıca IgM anti-GM1 tipindedir. Ancak bu antikorların sağlıklı kişilerde de bulunabildiği ayrıca varlığının nöropatinin derecesi ile ilintili olmadığı bildirilmektedir. Antoine ve arkadaşları antiganliosid antikorların genellikle paraneoplastik polinöropatilerin temel immunolojik belirteçleri olmadığını bildirmişlerdir¹⁰. Çoğu paraneopastik antijen hücrede sitoplazmada ya da nukleus'ta lokalizedir. Bunlara reaktif olarak geliştiği düşünülen antikorların (anti- Yo, anti-Hu, anti-Ri) patojenik rolü gösterilememiştir. Bu tablolarda paraneoplastik antikorlar T lenfosit aktivasyonunun bir göstergesi niteliğinde değerlendirilmektedir. Nöropatiler ile en sık ilişkili olan antikor anti-Hu antikorudur ve başlıca sensoriyel nöropatiler ile ilişkilidir. Özellikle Hu antikoru pozitif olgularda duysal nöropatiye sıklıkla eşlik eden miyelit ön boynuzu da etkileyerek motor ileti incelemelerinin de ileri derecede bozulmasına sebep olabilir¹¹. Anti-CV2 antikoru sensoriyel veya sensorimotor nöropatiler ile ilişkilidir, daha az sıklıkta görülmektedir. Genellikle nöropati tümörün tedavisiyle düzelmektedir⁹. Olgumuzda da benzer şekilde paraneoplastik antikor paneli negatif olarak değerlendirildi. Tümörün tedavisi sonrasında klinik olarak şikayetleri gerilemekle birlikte elektrofizyolojik olarak anlamlı değişiklikler görüldü.

Periferik nöropatilerdeki periferik sinir tutulumu malignitenin hem direkt hem de daha nadir olan uzak etkisine bağlı olarak görülebilir¹². Johnson ve arkadaşları 1979 yılında periferik sinir gövdelerinin tutulumunda kanserin uzak etkisinin olabileceğini ortaya koymuşlardır¹³. Ancak periferik sinir gövdelerinin tutulumundaki mekanizmalar henüz kesinleşmemiştir. Monoklonal paraproteinemi olgularında, periferik sinirin tutulumunda patolojik immünglobulinin rolünü tespit etmek için yeni deneysel çalışmaların gerekli olduğu düşünülmektedir¹⁴. Karsinoma ile ilişkili olarak %47 oranında sensoriyel nöropati, %1.7 Guillain Barre Sendromu, %10 mononöritis multipleks ve %4.5 ise aksonal polinöropati gelişebildiği bildirilmektedir¹⁵. Sensorimotor nöropatinin ise monoklonal gamapati, multipl myelom, POEMS sendromu, Waldenström makroglobulinemisi gibi plazma hücresi diskrazilerine sıklıkla eşlik edebildiği bildirilmektedir⁷. Monoklonal gamopati saptadığımız olgumuzda da literatür bilgisiyle uyumlu şekilde sensorimotor mikst tipte aksonal tutulumun daha belirgin olduğu polinöropati saptandı.

Paraneoplastik sendromların çoğunda olduğu gibi paraneoplastik periferal nöropatili olgularda immünolojik etyoloji rol oynamasına rağmen, immünoterapi sonuçları hayal kırıklığı yaratmaktadır. Antijenin sitoplazmik yada nükleer olduğu paraneoplastik sendromların büyük bölümünde, sinir sistemi disfonksiyonu olasılıkla antikorların hedef reseptör yada kanalla etkileşimi yoluyla oluşmamaktadır. Hücre yüzey antijenlerine yönelik antikorların var olduğu tablolar bunun dışındadır, çünkü bu durumlarda antijenler antikorlar tarafından erişilebilir lokalizasyonlardadır. Bu durum LEMS ve paraneoplastik serebellar sendrom için geçerlidir. Hücre yüzey reseptörlerine yada membran antijenlerine yönelik antikorların saptandığı hastalıklar için önerilen immünoterapiler plazma değişimi, immünadsorbsiyon, steroid ve IVIg şeklindedir¹⁶. İntrasellüler hedef antijen saptanan yada güçlü bir hücresel immün reaksiyon bulunan hastalarda plazma değişimi ve immünadsorbsiyon tedavilerinin yararlı sonuçlar vermesi beklenmemektedir. Bu tür vakalarda efektör T hücre fonksiyonlarını ve aktivasyonunu modüle edecek tedaviler daha mantıklı görünmektedir. Ancak günümüze kadar steroid, siklofosfamid yada IVIg gibi tedavilerin yada diğer immünsupressif tedavilerin anlamlı bir etkileri gösterilebilmiş değildir^17,18. Bu nedenle, paraneoplastik sendromlarda tedavinin amacı; tümörü kontrol altına almaktır.

Plazma hücreli tümörler nadir bir antite oldukları için kesin tedavi protokolünü belirlemek için yapılmış istatistiki olarak anlamlı büyük serileri içeren bir çalışma yoktur. Plazmoproliferatif hastalıklara karşı en etkili ajanlardan birisi¹⁹ melfelan olarak bildirilmektedir. Olgumuzda da bu tedaviye yanıt alındı. Anti-tümör tedavinin paraneoplastik sendrom tablosunu durdurduğu ve hastanın durumunda iyileşmeye yol açtığı gösterilmiştir. Olgumuzda da bu nedenler ile plazma hücreli tümör tespit edildikten sonra tümöre yönelik uygun doz ve sürede kemoterapi uygulandı. Olgunun takiplerinde nöropati tablosunun klinik ve elektrofizyolojik olarak düzeldiği gözlendi.

Sonuç olarak kemik iliğinden köken alan plazma hücreli tümörlerin ilk olarak polinöropati kliniği oluşturması çok nadirdir. Bu olguda akut-subakut başlayıp hızlı progresyon gösteren mikst tip polinöropatinin bir paraneoplastik sendrom olduğu belirlenmiştir. Paraneoplastik sendromlarda tanı doğrulandıktan sonra etkin tümör tedavisi ve immünsüpresif tedavi aşamalarına geçilir. Bu olgu vasıtasıyla akut başlangıçlı ve hızlı progresif polinöropatilerin ayırıcı tanısında paraneoplastik süreçlerin dikkatle gözden geçirilmesi gerektiğine ve malignitenin erken tanı ve tedavisinin önemine dikkat çekilmiştir.

Not
Hasta görüntülerinin ve klinik bilgilerinin kullanılması konusunda bilgilendirildi. Hastadan "Bilgilendirilmiş olur" alınmıştır.