Kronik hepatit B (KHB) enfeksiyonu olan hastalarda karaciğer yetmezliği ve hepatoselüler karsinom gelişme riskinin yüksek olduğu bilinmektedir. Bu durum, KHB enfeksiyonu tedavisinin önemini gün geçtikçe daha da arttırmakta; etkin ve güvenilir tedavi arayışları hızla devam etmektedir¹. Kronik hepatit B ve C enfeksiyonunun tedavisinde bir dönem konvansiyonel interferonlar kullanılmakla birlikte interferon-α2'nin (INF-α2) yarılanma ömrünün uzatılması, tedavi etkinliğinin arttırılması ve yan etkilerinin en aza indirilmesi amacıyla yeni jenerasyon interferon olarak bilinen pegileinterferonlar (PEG-INF) üretilmiştir. PEGIFN'ler güncel tedavi seçeneklerinden biridir. Pegilasyonun amacı, molekülün intrensek aktivitesini değiştirmeksizin, terapötik proteinlerin istenen farmakolojik özelliklerini güçlendirmektir.

Tedavi süresince sistemik olarak ateş, titreme kas ağrısı, bulantı, kusma, güçsüzlük gibi grip benzeri yan etkilere; anksiyete, depresyon, iritabilite ve uykusuzluk gibi depresyon ve ilişkili semptomlara; nötropeni ve trombositopeni gibi hematolojik yan etkilere neden olabileceği rapor edilmiştir^2,3. KHB'de interferon dışında onaylanmış tedavilerden biri olan lamivudin bir nükleozid analogudur. Lamivudin iyi tolere edilen ve yapılan randomize çalışmalarda plaseboya yakın yan etkileri olduğu bildirilen bir ilaçtır^4,5. Lamivudin tedavisinde diğer nükleozid analoglarında olduğu gibi benzer sıklıkta rebount viremi ve ilaca karşı direnç gibi birkaç problemle karşılaşılmaktadır. Fakat ilaç toksisitesi gibi major bir yan etki ile karşılaşılmadığı belirtilmiştir⁶.

Çalışmamızın amacı, kronik hepatit B hastalarında monoterapi veya kombine tedavi şeklinde uygulanan pegileinterferon ve pegileinterferon+lamivudin tedavisi süresince ortaya çıkan hematolojik yan etkilerin araştırılmasıdır.

Hastalar ve Çalışma Planı
Bu çalışma, Mart 2006 ile Aralık 2008 tarihleri arasında prospektif olarak Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı'nda kronik hepatit B tanısı konulup tedavi başlanan hastalarda yapıldı. Bu hastalarda ilaç kullanımı süresince ve sonrasında ortaya çıkan hematolojik yan etkiler değerlendirildi. Çalışmaya katılan tüm hastalardan klinik ve laboratuar muayeneleri öncesinde yazılı bilgilendirme formu ile olur ve çalışma için Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu'ndan onay alındı.

Hastalar tedavi başlanmadan önce rutin olarak bakılan hematopoetik sistem parametreleri (nötrofil, lökosit, trombosit, hemoglobin ve hematokrit değerleri) değerlendirildi.

Çalışmaya alınmama kriterleri;

1. Hemoglobin değeri kadınlarda 12 gr/dl, erkeklerde 13 gr/dl'den düşük olması
2. Kan lökosit miktarı 3000 mm³'den,
3. Nötrofil sayısının 500 mm³'den küçük olması,
4. Trombosit sayısının 100000 mm³'den küçük olması, idi.

Çalışma grupları
Hastalar uygulanan tedaviye göre dört gruba ayrıldı. Tüm gruplarda tedavi süresi 48 hafta olarak planlandı. Tedavinin yan etkileri herbir grup için ayrı ayrı değerlendirildi.

Grup 1 (Pegileinterferon-alfa 2a ): Kronik Hepatit B tanısı alan ve 48 hafta süresince 180 μg/kg haftada tek doz Pegileinterferon-alfa 2a (PEG-INF- α2a) (PEGASYS^®, Roche, Basel, Switzerland) ile tedavi edilen grup.

Grup 3 (Pegileinterferon-alfa 2b ): Kronik Hepatit B tanısı alan ve 48 hafta süresince 1.5 μg/kg haftada tek doz Pegileinterferon-alfa 2b (PEG-INF-α2b) (Pegintron^®, Schering-Plough Corporation, Austria) ile tedavi edilen grup.

Grup 4 (Pegileinterferon-alfa 2b ve Lamivudin): Kronik Hepatit B tanısı alan ve 48 hafta süresince 1.5 μg/kg haftada tek doz Pegileinterferonalfa 2b (PEG-INF-α2b) (Pegintron^®, Schering-Plough Corporation, Austria) ve 100 mg/günde tek doz Lamivudin (Zeffix^®,GlaxoSmithKline Ltd) kombinasyonu ile tedavi edilen grup.

İstatistiksel analizler SPSS 12.0 programı (SPSS Inc, ABD) kullanılarak yapıldı. Çalışma gruplarının verilerinin karşılaştırılmasında bağımsız gruplar için Student's t-testi, hastalık sürelerinin karşılaştırılmasında ise Tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve Tukey B testi kullanıldı. Klinik semptomların gruplar arası karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Veriler ortalama ± SD şeklinde ifade edildi.

Çalışmaya alınan 54 hastanın 16'sı kadın 38'i erkekdi. Tedavi alan hastalardaki cinsiyet dağılımları şekil 1'de gösterilmiştir.

Şekil 1: Çalışma gruplarındaki cinsiyet dağılımı

Gruplardaki kadın/erkek dağılımları benzerdi ve gruplar arasında cinsiyet dağılımı açısından istatistiksel farklılık yoktu.

Tedavi uygulanan dört gruptaki tedavinin 12., 24. ve 48. haftalarda gelişen anemi, trombositopeni, lökopeni ve nötropeni gibi hematolojik yan etkiler tablo 1'da özetlenmiştir. Anemi ve lökopeni sıklığı değerlendirildiğinde gruplar arasında tedavinin 12., 24. ve 48. haftalardaki takiplerinde istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05).

Tablo 1: Tedavi uygulanan hastaların hematolojik parametreleri

Trombositopeni sıklığı açısından 12. haftadaki takiplerde gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmazken, 24. haftadaki takiplerde trombositopeni sıklığı % 71.4 ile en fazla grup 2'de, % 14.3 ile en az grup 1' de tespit edildi ve bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05). Tedavinin 48. haftasında trombositopeni sıklığı grup 2'de %57.1, grup 1'de %14.3 olarak saptandı ve iki grup arasındaki bu farklılığın istatistiksel olarak anlamlı olduğu görüldü (p<0.05). Buna karşın 24. ve 48. haftada diğer gruplar arasında trombositopeni açısından farklılık saptanmadı (p>0.05).

Nötropeni sıklığı ise 12., 24. ve 48. haftalarda yapılan değerlendirmelerde grup 2 ile grup 3 arasında istatistiksel farklılık olduğu görüldü. Tedavinin 12. haftasında nötropeni sıklığı %71.4 oranı ile en fazla grup 2'de ve %12.5 oranı ile en az grup 3'de saptandı ve bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.008). Benzer şekilde 24. haftada nötropeni sıklığı en fazla %57.1 ile grup 2'de, %12,5 ile en az oranda grup 3'de olduğu görüldü (p<0.02). Tedavinin 48. haftasındaki takiplerinde 12. ve 24. haftalarda olduğu gibi en fazla nötropeni grup 2'de (%57.1) iken grup 3'de hiç nötropeni izlenmedi (p<0.05). Diğer gruplar arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı.

Trombositopeni nedeniyle grup 1'de 2 (%14.2) hastada, grup 2'de 2 (%14.2) hastada, grup 3'de 4 (%25) hastada ve grup 4'de 2 (%20) hastada doz azaltıldı Fakat 54 hastanın hiçbirinde tedaviye ara vermeyi gerektirecek düzeyde trombositopeni saptanmadı. Gruplar arasında nötropeni ve trombositopeni nedeniyle doz azaltımı ve tedaviye ara verme oranları arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05).

KHB infeksiyonlarında tedavinin asıl amacı HBsAg'i tamamen ortadan kaldırmak ve HBsAg serokonversiyonunu sağlamaktır⁵. Serokonversiyon gelişmeyen hastalarda hepatoselüler karsinom gelişme riskinin yaklaşık 60 kat daha yüksek olduğu bilinmektedir⁷. Bu amaçla KHB infeksiyonu tedavisinde ruhsatlandırılmış INF-α ve lamuvidin yaklaşık olarak son üç dekattır klinikte kullanılmaktadır.

İnterferonun indüklediği anemi değişik mekanizmalarla ortaya çıkmaktadır. Bunlar kemik iliğinde hematopoetik öncü hücre proliferasyonunun baskılanması, eritroid öncü hücrelerde programlı hücre ölümünün aktivasyonu, immün hemolizin uyarılması ve renal fonksiyonun bozulmasıdır. Trombositopeni ve nötropeni ise doğrudan kemik iliği toksisitesine ve otoimmün reaksiyonların gelişimine bağlıdır. PEG-IFN tedavisi trombosit sayısında %10-50 azalmaya neden olmaktadır. Bu yan etki PEG-IFN'nin trombopoetin yapımını bloke etmesine ve trombositlerin kapillerde sekestrasyonuna bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Trombositopeni ortalama tedavinin 8. haftasında başlamakta ve tedavi kesildikten sonra ortalama 4 hafta sonra bazal değerlere dönmektedir. Standart IFN'ye göre PEG-IFN ile görülen yüksek nötropeni ve trombositopeni insidansı ilacın yarı ömrünün daha uzun olmasına bağlanmaktadır. İlacın yarı ömrünün uzun olması kemik iliğinin ilaca daha uzun süre maruz kalmasına neden olmaktadır⁸.

KHB tedavisinde onaylanmış bir diğer ilaç olan lamivudin (nükleozid analoğu) yaygın olarak 100-150 mg/gün dozlarında kullanılmaktadır. Özellikle interferon ile birlikte kullanımlarında tedavi başarı oranlarının yüksek olduğu bildirilmektedir. PEG-IFN ve/veya lamuvidin kullanımına bağlı oluşan yan etkileri irdeleyen sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Lamivudine bağlı olarak yan etkiler genellikle ilacın kesilmesini veya doz değişimini gerektirecek ölçüde değildir. Hafif epigastrik rahatsızlık, diyare, parestezi iştahsızlık, bulantı-kusma, anemi ve lökopeni gibi bulgular nadiren bildirilmiştir⁹.

Janssen ve ark. nın (10) çalışmasında PEG-IFNα- 2b alan grupta nötropeni (<1500/mm³) %21, trombositopeni (<75000/mm³) % 17; PEG-IFNα-2b + lamivudin grubunda ise nötropeni, %26, trombositopeni %14 saptanmıştır. Von Zonneveld ve ark.² ise hematolojik yan etki sıklığını lökopeni (<3000/mm³) %42, nötropeni(<1500/mm³) %22, trombositopeni (<75000/mm³) %12 olarak saptanmışlar. PEG-IFNα-2b ve lamivudin kombinasyonu alan hasta grubunda yan etki sıklığı PEG-IFNα-2b monoterapi grubundan farklı bulunmamış, hastaların %23'ünde PEG-IFNα-2b dozu indirimiş ve bu doz indirimlerinin %52'si nötropeni, %10'u ise trombositopeni nedeniyle yapıldığı bildirilmiştir. Başka bir çalışmada, her iki PEG-IFN molekülünde hematolojik yan etkileri benzer bulunmuş, anemi (<10gr/dl) ve nötropeni (<750/mm3) oranları PEG-IFNα-2b için %31 ve %22, PEG-IFNα-2a için ise %30 ve %27 olarak saptamoşlardır¹¹. Marcellin ve ark.³ ise 48 hafta boyunca PEG-IFNα-2a alan grupla PEG-IFNα-2a + lamivudin alan grubu hematoljik yan etki nedeniyle doz modifikasyonu açısından karşılaştırmışlar, PEGIFNα- 2a alanlarda nötropeni nedeniyle %17 hastada, trombositopeni nedeniyle %19 hastada, PEG-IFNα-2a + lamivudin alanlarda ise nötropeni nedeniyle %25 hastada, trombositopeni nedeniyle % 12 hastada doz indirimi gerektiğini belirtmişlerdir.

İnterferon tedavisi alan hastalarla yapılan çalışmalarda hematolojik sistem ile ilgili yan etkiler tedavinin özellikle ikinci ayı ile altıncı aylarında gözlemlenmektedir. İtalya'da yapılan bir çalışma da interferon alan 158 hasta da hematolojik sistem ile ilgili yan etkiler araştırılmış, tedavinin 5. ayında %48 hastada trombositopeni ve lökopeni saptanmıştır¹². Bizim çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak hematolojik yan etkiler tedavinin üçüncü ayı ile altıncı ayında daha yüksek oranda saptandı . Dinçer ve ark.¹³ yapmış oldukları çalışma da IFN tedavisi sonucu gelişen hematolojik yan etkilerin interferon dozuyla ilişkili olduğunu ve kronik viral hepatit tipinin, yaşın ve cinsiyetin yan etki sıklığını değiştirmediğini saptamışlardır. Çalışmamızda kullanılan IFN dozunun aynı olması nedeniyle doz ile hematolojik yan etkiler arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Yine literatürle uyumlu olarak kadın ya da erkek cinsiyet arasında yan etki sıklığında anlamlı farklılık saptanmadı.

Çalışmamızda PEG-IFNα-2a, PEG-IFNα-2b tedavisi uygulanan gruplarda lökopeni, nötropeni, trombositopeni oranlarımız literatürle uyumluydu. Fakat PEG-IFNα-2a + lamivudin alan grup'da lökopeni, nötropeni, trombositopeni oranlarımız ve PEG-IFNα-2b + lamivudin alan grupta ise lökopeni ve nötropeni oranlarımız literatüre göre daha yüksek bulundu. Bu gruplarda interferon ve lamivudinin hematopoetik sisteme tek başlarına olduğundan daha toksik olduğunu saptadık. Doz azaltma oranlarımız ise PEG-IFNα-2a alan grupta nötropeni nedeniyle %28.5, trombositopeni nedeniyle %14.2, PEG-IFNα-2a+ lamivudin alan grupta nötropeni nedeniyle %28.5, trombositopeni nedeniyle %14.2, PEG-IFNa-2b alan grupta nötropeni nedeniyle %0, trombositopeni nedeniyle %25, PEG-IFNa-2b + lamivudin alan grupta nötropeni nedeniyle %20, trombositopeni nedeniyle %20 idi ve bu bulgular literatürdeki oranlara benzerlik gösteriyordu.

Sonuç olarak, kombine tedavi alan gruplarda monoterapi gruplarına göre hematolojik yan etki oranları daha yüksekti, fakat bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. İnterferon ve lamivudinin birlikte kullanıldığı kombine tedavi gruplarında bu ilaçların hematopoetik sistem üzerine tek başlarına olduğundan daha toksik olduğunu saptadık. Bu konuda daha geniş vaka serilerinde yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.