Bisfosfonat bileşikleri, malign tümörlere bağlı gelişen hiperkalsemi, patolojik kırıklar ve omurilik sıkışması gibi hayati tehlike yaratan komplikasyonları azaltmak amacıyla kemik metastazlı kanser hastalarında kullanılmaktadır¹. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği intravenöz bisfosfonat tedavisinin meme, prostat ve akciğer kanserlerine bağlı gelişen hiperkalseminin ve multipl myelomaya bağlı metastatik osteolitik lezyonların tedavisinde yararlı olduğunu doğrulamaktadır². Bu ilaç moleküllerinden en zayıf olanı etidronat, orta güçte olanı alendronat, en güçlü olanı ise zoledronattır. Bisfosfonatların başlıca yan etkileri mandibula ve maksillada osteonekroz, mide rahatsızlıkları, özofagus enflamasyonu ve erozyonu, ateş ve grip belirtileri, elektrolit bozukluğu, kas ve kemik ağrılarıdır³.

Osteonekroz, mandibula ve maksillada kanlanmasının bozulması sonucunda gelişen, nadir bir durumdur. Bifosfonat tedavisi uygulanan bireylerde osteonekroz görülme sıklığının %1-21 arasında değiştiği bildirilmiştir⁴. Osteonekrozun özellikle mandibula ve maksillada görülmesinin nedeninin, bu kemiklerin diğer kemiklerden farklı olarak maruz kaldığı travma sonucunda, üzerlerindeki ince periost ve mukozal bütünlüğün kolaylıkla bozularak mikroorganizmaların bölgeye yerleşmesine imkan sağlamasına bağlı olduğu düşünülmektedir^5,6.

Bu hastalarda en sık görülen klinik belirti ve semptomlar; diş ağrısı, protez vuruğuna benzeyen orofasiyal ağrı, trismus, yumuşak dokuda şişlik ve enfeksiyon, dişlerde sallanma ve fistülizasyondur⁶.

Medikal onkolog ve diş hekimlerinin sık karşılaştığı bu yan etki kulak burun boğaz hekimleri tarafından daha az bilinmektedir. Onkoloji ve oral maksillofasial cerrahi literatüründe bifosfonat kullanımına bağlı mandibula ve maksillada osteonekroz gelişimi ile ilgili birçok yayın bulunmasına rağmen bu konu ile ilgili olarak kulak burun boğaz literatüründeki yayınların sayısı sınırlıdır. Bizim bu olgu sunumu ile hedefimiz kulak burun boğaz hekimlerinin oroantral fistül veya mandibula ve maksillada nekroz tanısı olan hastalarda dikkatleri bifosfonat kullanımının sorgulanması üzerine çekmektir.

Altmışdört yaşında erkek hasta ağız kokusu ve akıntı şikayetleriyle 2009 yılı eylül ayında kliniğimize müracaat etti. Hastanın anamnezinde 6 ay önce diş çektirme öyküsü mevcuttu. Hastanın muayanesinde sol üst 2. molar dişin çekildiği ve oroantral fistül oluştuğu görüldü. Hastaya genel anestezi altında oroantral fistül onarımı yapıldı. Vomerden alınan parça fistülü kapatacak şekilde yerleştirilerek yanaktan hazırlanan fleple fistül kapatıldı. Takiplerinde bir sorunu olmayan hasta operasyon sonrası 1. ayda aynı şikayetlerle kliniğimize tekrar başvurdu. Muayanesinde yerleştirilen greftin nekroze olduğu ve atılmak üzere olduğu görüldü. Kemik greft çıkarılarak hastaya antibiyoterapi başlandı. Takiplerinde oroantral fistül şikayetlerinde gerileme olmayan hasta tekrar kliniğimize yatırıldı. Hastadan alınan ayrıntılı anamnezde 2006 yılında prostat kanseri tanısı aldığı ve zoledronat (Zometa®, Novartis ) tedavisi başlandığı öğrenildi. Hastaya üroloji konsültasyonu yapıldı ve zoledronat tedavisi sonlandırıldı. Hastaya paratroid hormonu başlandı. Hastanın muayanesinde solda üst 2 molar dişe uyan bölgede sarımsı nekroze kemik alanları izlendi (Şekil 1). Çekilen paranazal tomoğrafide maksillada nekroze kemik alanları görüldü (Şekil 2). Hastaya zoledronat tedavisinin kesilmesinden iki ay sonra genel anestezi altında debridman yapıldı ve yeniden vomerden alınan parça ile defekt onarıldı ve damaktan çevrilen fleple fistül kapatıldı. Patolojiye gönderilen kemik parçaları rutin işlemlerden geçirildikten sonra hematoksilen-eozin ile boyanarak ışık mikroskopi altında incelendi. Parçalar halinde kemik trabekülleri ve bunların arasında tümüyle nekroz alanları görüldü (Şekil 3). Operasyon sonrası hastaya intravenöz olarak cefazolin sodium başlandı. Onbeş günlük intavenöz tedavi sonrası hastaya oral antibiyotik verilerek taburcu edildi. Hastanın antibiyoterapisi bir aya tamamlandı. Hastanın 6 aylık takiplerinde şikayetleri yinelemedi.

Şekil 1: Solda üst 2. molar dişe uyan bölgede sarımsı nekroze kemik alanları.

Şekil 2: Paranazal tomografi koronal kesitte ok işaretiyle oroantral fistül ve nekroze alan gösterilmekte.

Şekil 3: Kemik trabekülleri arasında nekrotik alanlar HE X200

Bifosfonat kullanımına bağlı mandibula ve maksillada oluşan osteonekrozlar ilk olarak 2003 yılında Marx ve ark.⁷ tarafından yayınlanmıştır. Bifosfonatların neden özellikle mandibula ve maksillada osteonekroz oluşturduğu tam olarak açıklanamamıştır. Bifosfonatlar yenilenme oranı fazla olan kemiklerde ve komşu yumuşak dokularda yüksek oranda birikirler. Buna bağlı olarak mukoza bütünlüğünün bozulması halinde yara iyileşmesinin gerçekleşmediği ve açıkta kalan mandibula ve maksillada sekonder enfeksiyonların oluştuğu, ilerleyen dönemde de osteonekroza dönüştüğü düşünülmektedir^8,9. Bifosfonatlar teropatik dozlarda kullanıldıklarında osteoklastarın rezorptif aktivitesini inhibe ederken, osteoblastları ise stimule ederler. Bifosfonatların yüksek dozda kullanılması ise hem osteoblastlar hem de osteoklastlarda hücre içi kalsiyum birikmesine neden olarak sitotoksik etki oluşturur. Buna bağlı olarak kemik yenilenme mekanizması bozulur ve gereken remodelasyon gerçekleşemez¹⁰. Kemikte yenilenmenin azalması avasküler nekroz riskini artırır. Kemikte osteoklastik aktivite başladığı zaman, oluşan yeni kemik matriksinin matürasyonu için sitokinler ve büyüme faktörleri salgılanır. Kemikte rezorbsiyonun azalmasıyla birlikte apozisyonda azalmaya başlar; kemik tamir metabolizması, büyümegelişme kapasitesi ve kalitesi bozulur. Travma, periodontal hastalık, periradiküler lezyon ya da dental işleme bağlı gelişen nekrozlarda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kaldırmak için gerekli aktivasyonu gösteremezler. Nekrotik doku hacmi yeterli seviyeye ulaştığı zaman ise lokal değişiklikler başlar¹¹. Bizim vakamızda da sol üst ikinci molar diş çektirme hikayesi mevcut idi.

Oral kavitenin geniş bir mikrofloraya sahip olması, oral kavitenin aseptik bir ortam olmaması ve travmaya yatkınlık mandibula ve maksillada osteonekroz oluşması riskini artırır. Mandibula ve maksillada dişler aracılığı ile sürekli dış çevreyle ilişkidedir. Vaskülarizasyon özellikleri nedeniyle %60 mandibula, %30 maksillada osteonekroz görülürken, %10 her iki kemikte birlikte görülmektedir¹². American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) tarafından belirlenen kemik metabolizması ile ilişkili serum parametreleri; kalsitonin13,16, troid stimulatör hormon, T4, T3, N-Telopeptit, C-Telopeptit, 25 Hidroksi vitamin D, kemiğe özgü alkalen fosfotaz, osteokalsin, paratroid hormon 13,17 ve TLX telopeptitdir. Bifosfonat kullanan hastalarda kemikte remodelasyon ve rezorptif aktiviteyle ilgili bu değerlerin önemli ölçüde azaldığı belirtilmiştir⁷.

Hastada bifosfonat tedavisine karar verildiyse özellikle invaziv işlemler başta olmak üzere tüm dental tedaviler bitirildikten sonra ilaç terapisine başlanmalıdır. Daha sonradan risk oluşturabilecek durumlar söz konusuysa radikal tedaviler düşünülmelidir. Hasta osteonekroz riski konusunda bilgilendirilerek ağız hijyeninin önemi vurgulanmalıdır. Bifosfonat terapisine başlandıktan sonra düzenli dental takip yapılmalıdır. Bifosfonat kullanan hastalarda tüm rutin restoratif işlemler rahatlıkla uygulanabilir. İnvaziv dental işlemler özellikle yüksek doz veya intravenöz bifosfonat kullanan hastalarda mümkün olduğunca önlenmelidir. Bu hastaların protez uyumu maksimum olmalıdır¹³.

Marx ve ark.⁷ bifosfonat kullanan hastarda invaziv dental işlem endikasyonu konulduysa hastanın 2 ay süreyle ilaç terapisine ara verilmesi gerektiğini savunmaktadır. Ayrıca düzenli bifosfonat terapisi gören hastalarda, kemiğin normale dönüp nekroz riskinin ortadan tamamen kalkabilmesi için en az 6-9 ay terapiye ara verilmesi önerilmiştir⁵. Bifosfonat kemikte çok uzun yıllar devamlılık gösterebilen bir ilaç olmasına karşın ilaca ara verilmesi antianjiyogenik etkinin ortadan kalkmasına neden olmaktadır. Uluslararası Myeloma Kuruluşu (International Myeloma Foundation) bifosfonat terapisi gören hastalarda oral cerrahi işlem gerekmesi durumunda da 2-4 ay ilacın kesilmesinin osteonekroz riskini belirgin ölçüde azalttığını savunmaktadır¹⁴.

İlaca bağlı olarak gelişen bu özgün kemik nekrozu için henüz kesin bir tedavi bulunmamaktadır. Osteonekroz teşhisi konulan vakalarda öncelikle medikal tedaviye başlanılmalıdır. Osteonekroz gelişmiş olan kemik bölgesi, cerrahi teknikler kullanılarak mukoza ile primer kapatılabilir. Eğer lezyonda ağrı, belirgin bir sekonder enfeksiyon varsa lokalize cerrahi debridman da yapılabilir¹¹.

Bizim vakamız kliniğimize ağız kokusu ve akıntı şikayeti ile gelmişti. Hastaya oroantral fistül onarımı yapıldı. Ancak onarımdan 1 ay sonra yerleştirilen kemik greftin nekroza gitmesi ve maksillada nekroz saptanması üzerine, bir sorun olduğu düşünüldü. Anamnez derinleştirildiğinde hastanın 2006 yılında prostat kanseri tanısı aldığı ve zoledronat (Zometa®, Novartis) tedavisi başlandığı öğrenildi. Bunun üzerine hastaya üroloji konsültasyonu yapıldı ve zoledronat tedavisi sonlandırıldı. Zoledronat tedavisinin kesilmesinden iki ay sonra genel anestezi altında debridman yapıldı. Vomerden alınan parça ile defekt onarıldı ve damaktan çevrilen fleple fistül kapatıldı. Bu bizim için kayda değer bir tecrübeydi. Belki de bu durum bir hata olarak değerlendirilebilir. Ancak bu hatamızı ve/veya tecrübemizi paylaşmak istedik.

Osteonekrozun tedavisinde kemikteki yenilenmenin artırılması için paratroid hormon (PTH) kullanılması tavsiye edilmektedir. Bifosfonat terapisine ara vererek 6 ay boyunca PTH kullanılması, kemikteki yenilenme oranını gösteren osteokalsin değerinin %74 artmasını sağlar¹⁵. Bizde vakamızda zoledronat tedavisini kestikten sonra PTH başladık.

Sonuç olarak bu makalede biz, kulak burun boğaz hekimlerinin herhangi bir hastalık nedeniyle bisfosfonat grubu ilaçlardan birini kullanan veya daha önceden kullanmış olan hastalarda mandibula ve maksillada osteonekroz gelişebileceği hakkında bilgi sahibi olmaları gerektiğini vurgulamak istedik.