Klinik ve genetik olarak heterojen bir hastalık olan Silver-Russell sendromunda (SRS), tipik olarak görülmesi beklenen 5 klinik bulgu: Düşük doğum ağırlığı, kısa boy, karakteristik yüz görünümü (açık alın, üçgen-hipoplazik yüz), ekstremite, gövde ya da fasial asimetri ve el 5. parmak klinodaktili olarak bildirilmiştir^1-3. Bu 5 özellikten 4'ü bulunan hastalarda, SRS tanısı için moleküler genetik analiz yapılması önerilmektedir^4-6. Ancak fenotipik bulgular bazı hastalarda daha hafif olabildiği için, Lai ve ark.⁷, 3 klinik bulgu pozitifliğini kriter olarak aldıklarında, genetik analiz yaparak SRS tanısı koymuşlardır.

Hastalığın genetik etiyolojisinde, %35-65 oranında 11p15 kromozomuna lokalize imprinting control region 1 (ICR1) bölgesinin hipometilasyonu saptanırken, %7-10 oranında 7p11.2-p13 kromozomal bölgesinin maternal uniparental dizomisi (UPD) görülmektedir^8,9. Olguların %1'inden daha azında, submikroskobik kromozomal aberasyonlar gösterilmiştir¹⁰. 11p15 ICR1 hipometilasyonu olması durumunda, tipik SRS fenotipi ortaya çıkmakla birlikte, 7(p11.2-p13) kromozom maternal UPD'sinde, fenotip sıklıkla daha hafif olmaktadır^11,12.

İntrauterin ve postnatal büyüme geriliği bulunan SRS'lu olgularda büyüme hormon (GH) eksikliği bulunabilmektedir. Büyüme hormonu eksikliği olan SRS'lu hastaların boylarında, GH tedavisi ile anlamlı derecede artma görülmektedir^13-15. Bu makalede, SRS tipik fenotipik özellikleri ile birlikte GH eksikliği saptanan ve 11p15 ICR1 hipometilasyonu olduğu gösterilen bir olgu sunuldu.

İki yaş üç aylık iken, büyüme geriliği yakınması ile hastanemize getirilen erkek hastanın prenatal ultrasonogrofik takibinde oligohidroamnios ve büyüme geriliği olduğu öğrenildi. Doğumu miadında sezeryan ile gerçekleşen hastanın doğum ağırlığı 2200 gr (<3 persantil) iken, doğum boyu ve baş çevresi bilinmiyordu. Doğumda ve ilk üç ayda herhangi bir sorunu bulunmayan hasta, daha sonra birkaç defa ateş ve bronşiolit nedeni ile hospitalize edilmişti. Baş tutması 3 ay, yürümesi 1 yaşında olan hastanın motor gelişimi yaşı ile uyumluydu. Anne ve babası arasında akrabalık olmayan, sağlıklı bir erkek kardeşi olan hastanın (Resim 1), daha önce yapılmış olan hemogram, elektrolit, üre, kreatinin, kan şekeri, immünglobülin, karın ultrasonografi (USG), ekokardiyografisi normal olarak değerlendirilmişti.

Resim 1: Aile Ağacı

Hasta iki yaş üç aylık iken, fizik muayenesinde boy: 72 cm (-3,24 SDS), kilo: 7100 gr (-4,80 SDS), baş çevresi: 42 cm (50-75 persantil) olarak saptandı. Fizik muayenesinde üçgen-hipoplazik yüz, psödohidrosefalik görünüm, açık alın, mavi sklera, uzun kirpikler, arkaya yatık kulak, yüksek damak, el 5. parmakta klinodaktili, sağ ayak 2-3 deri sindaktili, retraktil testisler, sağ skapula altında 1 x 0,5 cm ve karın sol üst kadranda 0,5 x 0,5 cm cafe au lait lekeleri bulunmaktaydı (Resim 2). Diğer sistem muayeneleri normal olan hastanın; laktik asit, pirüvik asit, amonyak değerleri ile uzun ekstremite ve vertebra grafileri normaldi. Skrotal USG ile her iki testisin inguinal kanalda olduğu görüldü. Takvim yaşı 1 yaş 9 ay iken, kemik yaşı: 1 yaş ile uyumluydu. Karyotipi 46,XY olan hastanın, moleküler genetik analizinde 11p15'de lokalize ICR1 bölge hipometilasyonu saptandı. Hormonal değerlendirmesinde; serbest T4 1,43 ng/dL (0,89-1,76), TSH 1,66 uIU/mL (0.4-4), IGF-1 51.4 ng/mL (SDS -0,26), IGFBP3 2600 ng/mL (SDS 0,99) bulundu. Ötiroid iken yapılan insülin tolerans testinde en düşük kan glukozu 21 mg/dL iken zirve büyüme hormonu 2,41 mIU/mL (normal, >10 mIU/mL) ve L-dopa ile yapılan büyüme hormonu stimülasyonunda zirve büyüme hormonu 4,91 mIU/mL (normal, >10 mIU/mL) idi. İzole büyüme hormonu eksikliği tanısı alan hastaya, büyüme hormonu tedavisi (0,25 mg/kg/hafta) başlandı.

Resim 2: Hastanın fenotipik bulguları

Silver-Russell sendromu, ilk defa 1953 yılında Silver ve arkadaşları tarafından tariflenmiş, klinik ve genetik özellikleri heterojen olan bir hastalıktır¹⁶. Sendromda görülen klinik özellikler; düşük doğum ağırlığı (%63-94), postnatal büyüme geriliği (%63-99), relatif makrosefali (%64-92), üçgen yüz (%76-97), belirgin alın (68-88), el 5. parmak klinodaktilisi (68-82), kulak anomalileri (%53-78), vücut asimetrisi (%51-77), aşağı dönük ağız köşesi (%46-55) olarak bildirilmiştir^3,10. SRS'nin tipik fenotipik özelliklerinin birçoğunu taşıyan hastalar olabileceği gibi, hafif fenotipik belirtileri olan olgular da bulunabilir². Erişkinlerdeki fenotipik özellikler ise, çocukluk dönemine göre daha siliktir^2,3. Hastamızda asimetri haricinde, sendromda sık görülen diğer bulguların tamamı mevcuttu. Asimetri, sendromda sık görülen bir bulgu olmasına rağmen, kesin tanı için gerekli olmadığı literatürde ifade edilmiştir¹¹. Ayrıca sendroma eşlik edebilen mavi sklera, uzun kirpikler, ince dudaklar, inmemiş testis, cafe au lait lekeleri ile birlikte beslenme güçlüğü de hastamızda bulunmaktaydı.

SRS'li hastalarda, nadir olmakla birlikte kansere yatkınlık söz konusudur. Bugüne kadar bildirilmiş olan kanserler; testiküler seminom, hepatosellüler kanser, kraniofaringiom, Wilms tümörüdür^6,17,18. Sendromda kanserin görülmediğini bildiren çalışmalar da bulunmaktadır^19,20. Hastamızın kanser açısından takibi planlandı.

Silver-Russell sendromu ön tanılı hastalarda genetik olarak izlenmesi gereken algoritmaya göre, öncelikle 11p15 ICR1 hipometilasyonu ve daha sonra kromozom 7 maternal UPD araştırılması önerilmektedir. Bu moleküler genetik analizlerin normal olması durumunda, moleküler sitogenetik gerekmektedir^3,10. Hastamızın moleküler genetik analizinde, 11p15 ICR1 hipometilasyonu saptandı. Hipometilasyon olması durumunda tipik SRS fenotipi beklenirken, 7. kromozom maternal UPD durumunda ise fenotipik bulgular daha hafif olmaktadır^11,12. Silver-Russell sendromu tanısı almış 64 hastanın incelendiği çalışmada, ICR1 hipometilasyonu olan hastaların %61'inde tipik SRS fenotipi bulunurken, 7. kromozom maternal UPD genetik anomalisinde bu oran %20 olarak saptanmıştır³. 11p15 kromozomal lokusundaki ICR bölgesi, Human 19 (H9) ve Insulin-like growth factor 2 (IGF2) gen ekspresyonunu düzenlemektedir^3,10. Bu bölge hipometilasyonunun, hastalık fenotipine ve gelişme geriliğine nasıl yol açtığı henüz tam aydınlatılamamıştır. 2005 yılında yapılan çalışmada, intrauterin gelişme geriliğine, IGF2 gen ekspresyonu azalmasının neden olduğu öne sürülmüştür²⁰. 2006 yılında yapılan bir diğer çalışmada ise, hastalarda düşük doğum ağırlığı olması, plasental hacim küçüklüğü ile ilişkilendirilmiş ve bunun da plasental H19 hipometilasyonu nedeniyle olabileceği bildirilmiştir¹⁹.

Düşük doğum ağırlığı ile giden sendromlarda, GH eksikliği görülme oranı %13-67 olarak bildirilmiştir⁶. Büyüme geriliğinin ön planda olduğu SRS'de, GH eksikliği bulunabilmektedir. Ancak GH eksikliğinin görülme sıklığı hala tam olarak bilinmemektedir⁶. SRS'li hastalarda, GH tedavisine yanıt oldukca iyidir^13-15. Bu nedenle erken dönemde hastamıza, GH replasman tedavisi başlandı.

Sonuç olarak, bu olgu dolayısıyla prenatal ve postnatal gelişme geriliği ve tipik fenotipik bulguları olan hastalarda, SRS düşünülerek moleküler genetik analiz ile tanının kesinleştirilmesi gerektiğini ve erken dönemde GH tedavisiyle normal boy hedefine ulaşılabileceğini düşünüyoruz.