Major depresyon, yetişkin populasyonunda % 5 sıklıkta görülen, yaşam boyu prevalansı % 15, insidansı ise birinci basamak hastalarda % 10 ve yatan hastalarda % 15 olan yaygın bir duygu-durum bozukluğudur¹. Etyolojisinde beyinde görev alan 5- hidroksitriptamin (5-HT, serotonin), dopamine ve noradrenalin gibi bir çok nörotransmiter suçlansa da hastalığın biyolojik temelleri tam olarak bilinmemektedir². Bazı sosyal faktörlerin (erken yaşlarda karşılaşılan suistimaller, ebeveynler tarafından ihmal edilme gibi) önemli olduğu gösterilse de gittikçe artan sayıdaki kanıtlar, genetik faktörlerin % 30-50 oranında hastalığa yakalanma riskini artırdığı bildirilmiştir³. Çeşitli genetik çalışmalarda bazı genlerin polimorfik allellerinin hastalığa yatkınlığı artırdıkları ileri sürülmüştür^4-7.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE), reninanjiyotensin sisteminde görev alan önemli bir enzimdir. Anjiyotensin I'den anjiyotensin II oluşumunu katalizler. Dolaşım sisteminde anjiyotensin II'nin rolü yoğun olarak incelenmiştir ancak her organın kendi parakrin benzeri bir renin anjiyotensin sisteminin ve bu sistemin organa spesifik görevlerinin olduğu ortaya konmuştur⁸. Beyinde de asetilkolin salınımını baskıladığı⁹ ayrıca ağrı iletimi ve duyguların düzenlenmesi gibi merkezi sinir sistemi işlevlerinde görev alan bir nörotransmiter ailesi olan nörokininlerin yıkılmasını da katalizlediği bildirilmiştir¹⁰. ADE geninin insersiyon/ delesyon (I/D) polimorfizmi 287 baz çifti (bç) boyutundaki bir DNA parçasının varlığı veya yokluğu ile belirlenmiştir. D allelinin varlığı daha yüksek ADE seviyeleri ve dolayısıyla daha fazla dopamin gibi nörot-ransmiterlerin yıkımı anlamına gelmektedir.

Bu çalışmamızda Elazığ ili ve çevresinde yaşayan bir grup major depresyonlu hastada ADE I/D polimorfizmi ile major depresyon arasındaki ilişkiyi inceledik.

Çalışmamız Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandıktan sonra Psikiyatri Ana Bilimdalı tarafından Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV) kriterlerine göre major depresyon tanısı konmuş hasta ve tamamen sağlıklı gönüllü bireylerden oluşan kontrol grubunda çalışılmıştır. Hasta grubunda 133 kontrol grubunda ise 119 birey çalışmaya dahil edilmiştir. Buna göre, hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerden DNA izolasyonu için EDTA'lı tüplere 3-4 cc venöz kan alındı. Alınan kanlardan Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı laboratuvarında standart metodlarla DNA izolasyonu yapıldı ve kullanılıncaya kadar -20 ºC'de saklandı. ADE genindeki I/D polimorfizmi için,

Sense: 5'-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT- 3'

Antisense: 5'-GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3'

Primerleri kullanılarak ilgili bölge PCR yöntemi ile çoğaltıldı. % 2'lik agaroz jelde yürütülen amplikonlar UV ışık yardımıyla görüntülendi. Buna göre; 490 bç DNA parçasını içeren PCR ürünü, II genotipi (insersiyon/ insersiyon), 190 bç içeren DNA parçasını PCR ürünü, DD genotipi (delesyon/delesyon), 490 bç ve 190 bç'ni birlikte içeren PCR ürünü ise ID genotipi (insersiyon/ delesyon) olarak değerlendirildi (Resim 1).

Resim 1: ADE gen polimorfizm için agaroz jel görüntüsü: M- 100 bç'lik DNA boyut markırı, Sütun 1-2; I/D, 3-4; DD, 5-6; II genotipe ait PCR ürünü

Homozigot D/D genotipi örnekler insersiyona özgü dizileri tespit edebilen özel primerlerle ikinci bir PCR analizi yapıldı. İkinci PCR işleminde kullanılan primer dizisi aşağıdaki gibidir.

Sense: 5' TGG GAC CAC AGC GCC CGC CAC TAC 3',

Antisense: 5' TCG CCA GCC CTC CCA TGC CCA TAA 3'

PCR ürünleri % 2'lik agaroz jel elektroforezinde yürütüldükten sonra UV ışık altında görüntülendi. D alleli için 190 bç, I alleli için 270 bç DNA parçaları gözlendi.

Sonuçlar Ki-Kare veya Fisher Exact testi ile istatistiksel analize tabi tutuldu ve 0.05'ten küçük p değerleri anlamlı olarak değerlendirildi.

Hasta ve kontrol grubundaki bireylerin sayı ve yaşları tablo 1'de özetlenmiştir. Kontrol grubunda 66 erkek ve 53 kadının yaş ortalamaları sırasıyla 33,23 ve 36,10 olan hasta grubunda ise 40 erkek ve 93 kadının yaş ortalamaları sırasıyla 43,39 ve 40,08 hesaplanmıştır (Tablo 1). Gruplar arasında genotip dağılımının farklılık gösterdiği ve bu farklılığın istatistiksel olarak anlamlı olduğu belirlenmiştir (p<0.05). Ayrıca allel frekansları incelendiğinde hasta grubunda I alleli frekansının anlamlı derecede yüksek olduğu tespit edilmiştir (p=0.011) (Tablo 2).

Tablo 1: Hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerin demografik özellikleri

Tablo 2: Gruplara göre genotip dağılımı

Çalışmamız sonucunda ADE I\D polimorfizminin major depresyon tanısı alan hastaların daha yüksek oranda I alleli taşıdığı tespit edilmiş ve I allelinin etyopatogenezde, en azından kısmen, bir rol oynadığı düşünülmüştür. ADE'nin dolaşım sisteminde yaptığı görevler iyi bilinmektedir. ADE ayrıca beyinde değişik bölgelerde farklı miktarlarda üretilmektedir¹¹. Santral sinir sisteminde ADE, P maddesi (Substance P) gibi nöropeptitlerin yıkımında rol oynar¹². P maddesinin inhibisyonu ile antidepresan etki elde edilmiştir¹³. Quinapril ile ADE inhibisyonu yapıldığında beynin 19 bölgesinin 9'unda vazopressin miktarının azaldığı saptanmış ve ADE'nin beyinde vazopressin miktarını düzenleyici bir görevinin olduğu ileri sürülmüştür¹⁴. Vazopressinin V1B reseptörleri aracılığıyla depresyona neden olduğu bildirilmiştir¹⁵.

ADE'nin I\D polimorfizmi ile ADE seviyeleri arasında anlamlı bir ilişki olduğu ve I alleli taşıyan bireylerin daha düşük plazma ADE seviyelerine sahip oldukları tespit edilmiştir¹⁶. Bu polimorfizmin bazı kardiyovasküler hastalıklar ve renal patolojiler¹⁷, çeşitli kanser tipleri^18,19 ile de ilişkili olduğu ortaya konmuştur. Ayrıca Alzheimer gibi bazi nöropsikiyatrik hastalıklar ile de ilişkili olduğu bulunmuştur. ADE I\D polimorfizmi ile major depresyon arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Çin'li hastalarla yapılan bir çalışmada hastalar ve kontrol grubu arasında I\D polimorfizmi açısından bir ilişki bulunamamış ancak yapılan meta-analiz sonucunda polimorfizmin bir risk faktörü olabileceği bildirilmiştir²⁰. Bir başka çalışmada I\D polimorfizminin erken yaşlarda başlayan major depresyon ile ilişkili olduğu ancak bunun cinsiyet ile alakalı bulunduğu bildirilmiştir¹. Türkiye'de yapılan bir çalışmada depresyon ile ADE I\D polimorfizmi arasında anlamlı bir ilişki olduğu saptanmıştır²¹. Bizim çalışmamızda da ADE I\D polimorfizmi ile depresyon arasındaki ilişki vurgulandı ancak bu ilişkinin enzim aktivitesinin daha az olduğu I alleli varlığında daha kuvvetli olduğu belirlendi.

Sonuç olarak bulgularımız, ADE I\D polimorfizminin major depresyonla ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin I allelinin daha düşük ADE aktivitesine yol açması nedeniyle P maddesinin daha az yıkılacağı ve ayrıca vazopressin miktarının azalacağı böylece depresyona yatkınlığın artacağını düşündürmektedir.