Kistik fibrozis 7. kromozomda kistik fibrozis transmembran ileti düzenleyici (CFTR) proteini kodlayan gendeki mutasyonlar sonucu gelişen bir hastalık olup bu gende 1500'den fazla mutasyon bildirilmiştir. CFTR epitel membranlarda klor kanalı olarak fonksiyon görmesi ile birlikte diğer apikal membranlarda iletkenliği sağlayan yolakları da düzenlemektedir. Kistik fibrozisli hastaların ter kanallarında klor reabsorbsiyonu bozulmuştur. Hem respiratuvar hem de pankreatik kanal epitelinde transport defekti vardır. Hastalarda artmış sodyum absorbsiyonu ve azalmış klor permeabilitesi sonucu hücre zarında negatif bazal potansiyel fark artmıştır. CFTR proteini eksikliğinde elektrolit transportundaki bu değişiklikler bozulmuş sıvı sekresyonunu, rölatif dehidrasyonu ve solunum sekresyonlarındaki artmış viskoziteye neden olmaktadır². Kistik fibrozis CFTR ekspresyonu olan tüm sekretuvar hücreler, sinüsler, akciğer, karaciğer ve üreme organlarında patolojik değişikliklere yol açar. Kistik fibrozisli hastaların başlangıç bulgularının %80'den fazlasında respiratuvar ve pankreatik hastalıklar varken, sadece üçte bir oranında karaciğer tutulumu olduğu bilinmektedir³. Kistik fibrozis, infantil dönemde kolestazın nadir bir sebebidir⁴. Bu yazıda neonatal kolestazı olan ve yapılan tetkikler sonrasında kistik fibrozis tanısı alan bir olgu sunulmuştur.

Anemi ve hiperbilirubinemi etyolojisine yönelik yapılan tetkiklerinde hemogramında Hb: 5.2 g/dl, Htc: %15.3, MCV: 88.7 fl, BK: 14300/mm³, Plt: 216000/mm³, retikülosit: %3.3, direkt coombs: negatif, periferik yaymasında hemoliz bulgusu yok, beyaz kürelerde hipersegmentasyon vardı; biyokimyasında glukoz: 93 mg/dl, üre: 10 mg/dl, kreatinin: 0.4 mg/dl, ürik asit: 2.8 mg/dl, albumin: 1.6 g/dl, total bilirubin: 11 mg/dl, direkt bilirubin: 8 mg/dl, AST: 158 U/l, ALT: 51 U/l, LDH: 335 U/l, ALP: 278 U/l, GGT: 141 U/l, Na: 135 mEq/l, K: 5.1 mEq/l, Cl: 104 mEq/l, Ca: 8.6 mg/dl, P: 5.1 mg/dl, amonyak: 26 μg/dl, kan gazı normal, TORCH serolojisi negatif, immünglobulin düzeyleri, α1-antitripsin düzeyi, otoantikorları, tiroid fonksiyon testleri normal idi. Anemisine yönelik bakılan serum demiri: 37 mg/dl (düşük), demir bağlama kapasitesi: 211 μg/dl (düşük), ferritin düzeyi normal (sepsis nedeniyle relatif olarak normal) ve vitamin B12 düzeyi 83 pg/ml (< 179) idi. Demir eksikliği ve vitamin B12 eksikliğinin neden olduğu mikst anemi tablosu düşünüldü. Yüksek GGT, AST ile birlikte serum safra asitleri 152 μmol/l (normal: <15 μmol/l), normalin üzerinde saptandı. Kan aminoasitlerinde esansiyel aminoasitler normalin altında idi. Hastanın anemisi eritrosit süspansiyonu, hipoalbuminemisi albumin ile desteklendi. Sepsise yönelik olarak sefotaksim ve amikasin antibiyoterapisi başlandı. İdrarda redüktan madde incelemesinde galaktoz görülmesi ve şeker kromatografisinde galaktoz varlığı nedeniyle galaktozemi ön tanısıyla laktoz içermeyen formula başlandı ve anne sütü kesildi. Göz muayenesinde katarakt saptanmadı. Serum galaktoz-1 fosfat üridil transferaz düzeyi normal bulundu ve galaktozemi dışlandı. Tekrarlanan dışkıda sindirim tetkiklerinde yağ sindirimi hafif bozuk ve nişasta sindirimi normal olarak saptandı. Hastanın açılıp kapanan akolik dışkısı olduğu görüldü ve safra yollarının değerlendirilmesi için açlık ve tokluk sırasında ultrasonografi ile görüntüleme yapıldı. Safra kesesinin kontrakte, intrahepatik safra yolları doğal olarak değerlendirildi. Direkt hiperbilirubinemi, akolik dışkılama, transaminaz yüksekliği nedeniyle düşünülen biliyer atreziyi ekarte etmek amacıyla intraoperatif kolanjiografi yapıldı, safra kesesi ve safra yollarının normal olduğu görüldü. Karaciğer biyopsisinde mikroveziküler yağlanmanın eşlik ettiği dev hücre formasyonları ve hafif portal fibrozis, hepatositlerde, kanaliküllerde ve bazı safra duktuslarının lümeninde safra birikimi tespit edildi. Metabolik hastalık açısından tarama negatifti. Sepsis tedavi sonrası ekarte edildikten sonra bu tabloya kistik fibrozisin neden olabileceği düşünüldü ve araştırılmaya başlandı. Ter testi 121 mEq/l (normal: <40 mEq/l) olarak kistik fibroz lehine olduğu saptandı. Fekal elastaz düzeyi düşük olan ve büyüme geriliği, açık renkli, yağlı dışkılama, akciğer enfeksiyonu, sepsis gibi kistik fibrozis kliniğini düşündüren bulgulara sahip hastada kistik fibrozis gen mutasyonu çalışmasında heterozigot F508 delesyonu saptandı. Pankreatik enzim, multivitamin ve ursodeoksikolik asit desteğine başlandı ve enzim replasman tedavisiyle olgunun anemisi ve hipoalbuminemisi düzelmeye başladı. Sağ akciğerinde atelektazi olan hastanın tedavisine nebül dornaz alfa (insan deoksiribonükleazı) eklendi. Kliniği düzelen olgu poliklinik kontrolüne gelmek üzere taburcu edildi.

Kistik fibrozisli hastaların üçte birinde hepatobiliyer hastalık görülmektedir. Fizik muayenede bulgu olmayabilir veya sadece hepatomegali olabilir, bu da pulmoner havalanma artışı varlığında kolaylıkla gözden kaçabilir⁶.

Olgumuzdaki büyüme geriliği, direkt hiperbilirubinemi, hepatomegali, idrarda ve şeker kromatografisinde galaktoz görülmesi başlangıçta galaktozemi tanısını düşündürdü. Kistik fibrozisli pekçok hastada açıklanamayan disakkaridüri olduğu bilinmektedir, safra asitleri, bakteriler, mukus ve membran yapısındaki değişiklikler, renal ekskresyon, tight junction düzeylerindeki defekt gibi pekçok faktör kistik fibrozisteki permeabilite sorununda rol oynayabilmektedir⁷. Olgumuzun göz muayenesinde katarakt olmaması ve galaktoz 1 fosfat üridil transferaz düzeyinin normal sınırlarda olmasıyla galaktozemi dışlandı.

Olgumuzda 20 günlükken başlayan dermatit, kistik fibroziste esansiyel aminoasitlerdeki azalma ile ilşkilendirilmiştir ve tedavi ile düzelme gözlenmiştir. Literatürde, bizim olgumuzdaki gibi malabsorbsiyona bağlı olarak periorifisyal dermatit ile prezente olan ve nutrisyonel destekle düzelen kistik fibrozis bildirilmiştir⁸.

Kistik fibroziste oluşan anemi hakkında az şey bilinmektedir, bir çalışmada aneminin zayıf akciğer fonksiyonları ve vitamin eksikliği ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir⁹. Olgumuzun başvuru bulguları arasında yer alan solukluğun nedeni olan şiddetli anemi etyolojisinde demir eksikliğinin eşlik ettiği, vitamin B12 eksikliği gösterilmişse de tedavi yanıtı spesifik ve destek tedavilerine kreon eklenmesi ile gözlenebilmiştir. Dolayısıyla aneminin malabsorbsiyonla ilişkisini düşündürmüştür. Kistik fibroziste ince barsaklardaki bakteriyel overgrowth, besinlerin malabsorpsiyonuna yol açarak yağda eriyen vitaminlerin eksikliği, steatore, karaciğer hasarı, vitamin B12 eksikliğine bağlı olarak makrositik anemi; inflamasyon ve kan kaybına bağlı olarak mikrositer anemi gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir¹⁰.

Neonatal hepatit, kistik fibroziste nadir bulgulardan biridir. Shapira ve ark.⁴ kolestazlı 12 hastanın 5'inde karaciğer biyopsisinde dev hücre formasyonu olduğunu belirtmişlerdir. Olgumuzun karaciğer biyopsisinde mikroveziküler yağlanmanın eşlik ettiği dev hücre formasyonları saptanmıştır. Bu görünüm steatohepatit yapan karaciğer hastalıkları açısından ayırıcı tanı yapmayı gerektirir.

Kistik fibrozisin karaciğer hastalığını değerlendirmede klinik, yardımcı biyokimyasal, patolojik, radyolojik değerlendirmeler önemlidir. Abdominal ultrasonografi, hepatobiliyer sintigrafi, perkutan karaciğer biyopsisi, endoskopik retrograd kolanjiografi ve manyetik rezonans kolanjiografi kolestazı değerlendirmede yardımcı radyolojik yöntemlerdir. Kistik fibroziste safra sekresyon bozukluğundan dolayı akolik dışkı görülebilmekte ve biliyer atrezi ile karışabilmektedir³. Olgumuzda da akolik dışkı nedeniyle kolanjiografi yapılmış ve safra yollarının normal olduğu görülmüştür, biyopside görülen hepatositlerde, kanaliküllerde ve bazı safra duktuslarının lümenindeki safra birikimi kistik fibrozis açısından uyarıcı olmuştur.

Kuloğlu ve ark.¹¹ yaşları 3 gün ile 8 ay arasında değişen kolestazı olan 50 hastayı retrospektif olarak değerlendirmişler ve %2.7'sinde neden olarak kistik fibrozis tanısı aldığını belirlemişlerdir. Neonatal kolestaz dışında KF ilişkili karaciğer hastalığı bulguları arasında hepatomegali, karaciğer enzim düzeylerinde artış, hepatik steatoz, fokal ve multilobüler biliyer siroz ve portal hipertansiyon ile birlikte multilobüler siroz yer alır⁶.

Kistik fibroziste farklı coğrafyalarda farklı mutasyonlar gösterilmiş olmasına rağmen en sık saptanan mutasyon delta F508 mutasyonudur ve daha çok solunumsal problemlerin ön planda olmasına neden olur². Hastamızda genetik analiz sonucunda heterozigot F508 delesyonu saptandı. Bu mutasyonun olgumuzdaki akciğer hastalığının daha hafif seyirli olmasında katkısı olabileceğini düşünüyoruz. Ayrıca, genetik analiz ile kıstlı sayıda mutasyon bakılabildiğinden hastamızda gösterilememiş mutasyonların varlığı da söz konusu olabilir.

Hepatobiliyer tutulumun olduğu olgularda genel destek tedavileri ile birlikte ursodeoksikolik asit tedavisinin yararlı olduğu bildirilmiştir. Olgumuzda da bu tedavi ile sarılık düzelmiştir. Hepatobiliyer tutulumun karaciğer sirozuna ilerlemesi durumunda karaciğer transplantasyonu etkin bir tedavi şeklidir³.

Olgumuz, kistik fibrozisin galaktozemi gibi metabolik hastalıklar ve biliyer atrezi gibi kolestatik hastalıklarla karışabileceğini, bu nedenle tanı için ayrıntılı bir araştırmanın gerekliliğini vurgulamak için sunulmuştur.

1) Boat TF, Acton JD. Cystic fibrosis. in: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th edition. Philadelphia: Saunders, 2007: 1803-1817.

2) Gaskin KJ. Cystic fibrosis. in: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BL, Sanderson IR. Pediatric Gastrointestinal Disease Pathophysiology, Diagnosis, Management. Fourth edition. United States: Philadelphia 2004: 1606-1623.

3) Colombo C, Russo MC, Zazzeron L, Romano G. Liver disease in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 49-55.

4) Shapira R, Hadzic N, Francavilla R, Koukulis G, Price JF, Vergani GM. Retrospective review of cystic fibrosis presenting as infantile liver disease. Arch Dis Child 1999; 81: 125-128.

5) Feranchak AP. Cystic fibrosis liver disease. in: Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF. Liver Disease in Children. Third edition. New York: Cambridge University Press, 2007: 572-594.

6) Atlas AB, Rosh JR. Cystic fibrosis and congenital anomalies of the exocrine pancreas. in: Wyllie R, Hyams JS. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease Pathophysiology/ Diagnosis/ Management. Third edition. Netherlands: Saunders, 2006: 1023-1033.

7) Leclercq-Foucart J, Forget PP, Van Cutsem JL. Lactulose- rhamnose intestinal permeability in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1987; 6: 66-70.

8) Schmidt CP, Tunnessen W. Cystic fibrosis presenting with periorificial dermatitis. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 896-897.

9) Drygalski A, Biller J. Anemia in cystic fibrosis: incidence, mechanisms, and association with pulmonary function and vitamin deficiency. Nutr Clin Pract 2008; 23: 557-563.

10) Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo C. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibros 2011; 10: 29-36.

11) Kuloğlu Z, Ödek Ç, Kırsaçlıoğlu CD, Kansu A, Erden E, Girgin N. Yenidoğan kolestazı olan 50 vakanın değerlendirilmesi. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008; 51: 140-146.