İmmunbaskılayıcı ilaç olan CyA’nın özellikle karaciğer, kalp ve böbreklerdeki yan etkileri kullanımını kısıtlamaktadır
20. CyA toksitesinin kalpte yaptığı değişikliklerin diğer kardiyotoksik ilaçlar tarafından da oluşturulduğu gösterilmiştir. Rezzani ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda CyA’nın hem atrium, hemde ventriküllere ait kalp kaslarında şekil, boyut ve organizasyon bozukluğu yaptığı saptanmıştır. Bu araştırıcılar CyA veriliminden 3-9 hafta sonra myokardial fibrozisin oluştuğunu, fibrillerin genellikle sarkomerlerinin çok etkilendiğini ve bu değişik derecelerdeki hasarın ancak ultrastruktural olarak incelenebileceğini göstermişlerdir
15. Kardiyak biopsilerde ise CyA’nın çeşitli lokalizasyonlarda sarkoplazmik vakuolizasyona, stromal patolojiye, ödeme ve mikrovaskulopatiye neden olduğu izlenmiştir
16. Bir başka çalışmada kalp nakli yapılmış ve hergün CyA 5mg/kg/sc alan hastalarda nakilden 1 hafta sonra yapısal değişikliklerin oluşmaya başladığı, ancak bu değişimin ışık mikroskoba yansımasının zaman aldığı rapor edilmiştir
17. Bir diğer çalışmada 3-6 yıl önce kalp nakli yapılmış hastalardan alınan endomyokardial biyopsilerde; akut doku reddi işaretlerinden bağımsız olarak ışık mikroskobik incelemede, kardiak hücreler normal sınırlarda görülmesine rağmen, elektron mikroskobik incelemede nakil süresine bağlı olarak myositlerde artış görülmüştür. Ancak bu değişikliklerin genelde geri dönüşümlü olduğu da kanıtlanmıştır
18.
Strese karşı organizmanın ilk verdiği yanıt hücre şişmesidir 19,20. Burada anormal sıvı birikimi sonucunda ışık mikroskobik düzeyde hücresel vakuolizasyonlar ortaya çıkar 20, ve bu basit vakuoller tanı koydurucudur 19. Bizde çalışmamızda CyA verdiğimiz grubdaki histolojik değişimlerin, hücrenin strese verdiği cevap olduğunu, hücre şişmesine bağlı nukleusun yer değiştirip perifere itildiğini, sarkoplazmanın parçalanmaya başladığını, yine geri dönüşümlü hücre hasarı nedeniyle vakuollerin oluştuğunu düşündük. CyA grubunun yapısal değişikliklerini kontrol grubuyla karşılaştırdığımızda da saydığımız parametreler açısından aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark olduğunu bulduk.
Dokularda hücre infiltrasyonunun serbest radikalleri ürettiği, bunun sonucunda da gelişen olayların lipid peroksidasyonu ve beraberinde hücreyi nekroza götüren olaylara yol açtığı araştırıcılar tarafından gösterilmiştir 21. Bianchi ve arkadaşları deneysel CyA tedavisinin, matrix metalloproteinaz enzim aktivitesinin artmasına ve miyokard ara maddesinde organizasyon bozukluğuna neden olduğunu saptamışlardır 6.
İnflamasyon, hasara uğramış hücre veya dokuların kendilerini korumak için verdikleri cevaptır ve sonuçta ödem, hücre infiltrasyonu, fibrozis ve doku nekrozuyla seyreder. Matrix metalloproteinaz aktivitesinin artması fibroblast göçünün, fibronektin ve kollagen sentezinin artmasına neden olmaktadır 19. Nekroz ise hücre ölümünün yaygın tipidir. Genelde iskemi ya da kimyasal hasar gibi stresler sonucu ortaya çıkar. Kalpte koagülasyon nekrozu eozinofilik, nukleussuz myokardial lifler ve lökosit infiltrasyonuyla gider ve bunlar nekrozisin kalp kasındaki erken bulgularıdır 19.
Çalışmamızda CyA verdiğimiz grubunun morfolojik değişikliklerini kontrol grubuyla karşılaştırdığımızda, hücre infiltrasyonu ve stromal fibrozis açısından istatistiksel olarak aralarında anlamlı fark olduğunu bulduk (p<0.05). Tüm bulgular inflamasyonla birlikte, nadir alanlarda koagülasyon nekrozunu akla getirirken, hemorajik ve nukleussuz alanların çok olmaması, bu doz ve süredeki CyA’nın henüz geri dönüşümlü hasar yaptığını düşündürdü.
Grieve 22 ve Rezzani benzer zamanlarda yaptıkları çalışmalarla CyA’ya bağlı zararlı etkilerin oluşmasında en olası yolun oksidatif stres olduğunu göstermişlerdir. Serbest oksijen ürünleriyle, endojen antioksidan sistem arasındaki dengesizlik sonucu oluşan oksidatif stresin doku hasarına neden olduğu birçok çalışmada da belirtilmektedir 6.Bu şartlar altında endojen antioksidanların serbest oksijen ürünlerine karşı koyamadıkları saptanmıştır 8,22. Bu durumun CyA’nın kardiyak hücrelere etkisi içinde geçerli görülmektedir. Sonuçta CyA’ya bağlı kardiyotoksisite mekanizması hakkında yeterli veri olmasada 2 ihtimal üzerinde durulur. Bunlardan biri bu metabolizma sırasında serbest oksijen ürünlerini arttırması, diğeri de antioksidan sistemin hasarlanmasıdır 6.
Melatonin hem yağda, hemde suda çözünür özellikte olduğu için, nukleus dahil hücrenin her organeline ulaşabilir 23,24. Bu özelliklerinden dolayı melatoninin konjestif kalp yetmezliğinde etkili olduğu da kabul edilmektedir 25.
Melatoninin oksidatif stresin olduğu birçok durumda serbest oksijen ürünlerini zararsız hale getirdiği, ya da daha az toksik maddelere dönüştürdüğü ve morfolojik değişikliklere karşı da koruyucu etki gösterebileceği rapor edilmiştir 26,27. Bu nedenle melatoninin, CyA’ya bağlı gelişen yan etkilere de pozitif etkisi olduğu düşünülmüştür 10. Son yıllardaki çalışmalarla pinealektomi yapılmış sıçanlarda, özellikle miyokard ve böbrekte ciddi yapısal değişikliklere rastlanmış ve bunlara ek olarak serbest oksijen ürünlerininde arttığı gözlemlenmiştir. Yine bu çalışmalarda deneklere melatonin verilmesi bu değişiklikleri engellemiştir 28-30. Melatoninin kardiyovasküler sistemde hiçbir yan etkisi olmayan, son derece güvenli, koruyucu bir hormon olduğu düşünülmektedir 31-33. Siwik ve arkadaşları yaptığı çalışmalarda antioksidan sistemin inhibe olmasının CyA’ya bağlı yapısal hasarın nedeni olduğunu göstermişlerdir. Böylece tüm bu çalışmalarla CyA gibi ilaçlara bağlı toksisitelere karşı antioksidanların koruyucu etkisinin olduğu düşüncesi desteklenmiştir 6. Rezzani ve arkadaşları da melatoninin CyA’nın yan etkilerine karşı oldukça güçlü bir kalp koruyucu olduğunu göstermişlerdir. Bu çalışmaya göre 21 gün boyunca CyA alan sıçanlarda kardiyolojik hücre yapısında değişiklikler ve antioksidan enzim aktivitesinde ciddi azalma saptanmıştır. Bu bilgiler de oksidatif stres ile CyA bağlı toksitesite arasındaki bağlantıyı bir kez daha kanıtlamaktadır. Bütün bunlar CyA’nın hem serbest oksijen ürünlerini arttırdığını, hemde protein hasarı yaptığını göstermiştir. Bu çalışmayla melatoninin bu ürünleri yakalayıcı etkisi sayesinde kardiak fibrozisi azaltabileceği yada tamamen ortadan kaldırabileceği ispatlanmıştır 10.
Çalışmamızda CyA ile birlikte melatonin verdiğimiz grubda nadir alanlarda hafif fibrozisin olduğunu izledik. Yine buralarda minimal düzeyde hücre infiltrasyonunun söz konusu olduğunu fark ettik. Sadece CyA verdiğimiz grubumuzda gördüğümüz küçük çaplı hemorajilere ise hiç rastlamadık. CyA ile birlikte melatonin verdiğimiz grubu morfolojik parametreler açısından istatistiksel olarak kontrol grubuyla karşılaştırdığımızda koagülasyon nekrozu dışındaki bulgularda aralarında anlamlı fark bulduk.
Sonuç olarak; bu doz ve sürede kullanılan CyA’nın yaptığı kardiyolojik hasarın henüz geri dönüşümlü olduğunu ve verilen melatoninin etkisiyle hasarın azaltılabileceğini düşündük. Eğer CyA ve melatoninin birlikte kullanımıyla ilgili daha ileri çalışmalar yapılabilirse, ömür boyu çeşitli nedenlerde dolayı CyA kullanmak zorunda kalan hastalarda, CyA’nın kalp üzerine olan zararlı etkilerinin azaltılabileceği fikrindeyiz.
)
)
)
)
)
)