Bu yazıda APECED sendromunun başlıca klinik bulgularından mukokutanöz kandidiyazisi olmayan iki hasta sunulmuştur. Birçok APECED sendromlu olguda başlıca klinik bulgular tipik kronolojik sıra ile ortaya çıkarlar. İlk önce kandidiyazis, genellikle 5 yaşından önce gözlenir, sonrasında 10 yaşından önce hipoparatiroidizm ve son olarak da adrenal yetmezlik 15 yaşından önce ortaya çıkar
1. Bizim hastalarımızda gözlemlediğimiz klinik bulguların kronolojik gelişimi kronik mukokutanöz kandidiyazis gelişimi olmaması dışında benzer idi. Otoimmün poliendokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi sendromlu hastalarda gözlenen organa özgü otoimmün bozukluklar heterojen ve farklı kombinasyonlarda olabilmektedir
15. Bununla birlikte Candida albicans'ın neden olduğu kronik yüzeyel infeksiyonlar APECED sendromunun en yaygın klinik özelliğidir ve neredeyse hastaların hepsinde gözlenir
1,4. Bu durumun önemli bir istisnası bulunmaktadır. İranlı Yahudilerde kronik mukokutanöz kandidiyazis nadir olarak bildirilmiştir
5,7,16,17.
APECED sendromuna yol açan moleküler genetik anormalliklerin olduğu AIRE geni eş zamanlı olarak 1997 yılında iki farklı grup tarafından tanımlanmış ve klonlanmıştır2,3. AIRE geni 21. kromozomun uzun kolunda (21q22.3) yer almaktadır. Lenf nodları, dalak, fetal karaciğer ve periferik kan hücrelerinin yanı sıra özellikle timusta büyük oranda eksprese olmaktadır. Timusta T hücre toleransının indüklenmesinde AIRE protein önemli bir rol oynamaktadır. AIRE proteininin olmaması kendi dokularına karşı toleransı olmayan T hücrelerinin perifere kaçması ve birçok organa saldırıları ile sonuçlanır4. Candida infeksiyonlarına karşı korunmanın da T hücre aracılıklı olduğu düşünülmektedir. Yakın zamanda APECED sendromlu hastalarda Th17-ilişkili sitokinlere (IL-17A, IL-17F ve IL-22) karşı antikorların olduğu ve Candida albicans antijenlerine karşı bozulmuş IL-17F ve IL-22 yanıtının olduğu bildirilmiştir18,19. Bu bulgular hastalarda sıklıkla gözlenen kronik mukokutanöz kandidiyazis gelişimini açıklamaktadır. Bununla birlikte bazı hastalarda ve özellikle İranlı Yahudi toplumunda kronik mukokutanöz kandidiyazis gelişiminin neden nadir olduğu bilinmemektedir. Hastalarda da sistemik Candida infeksiyonların görülmemesi Candidalara karşı B hücre yanıtının normal olduğunu düşündürmektedir4.
Literatürde APECED sendromu ile ilişkili olan 80'den fazla AIRE gen mutasyonu bildirmiştir. Fin, İranlı Yahudi ve Sardinya toplumunda belirli mutasyonlar ile ilişkili artmış APECED sendromu prevalansı görülmektedir5-7. Ülkemizden bildirilmiş az sayıdaki APECED sendromlu hastalara genellikle klinik veriler ile tanı konulmuştur ve kısıtlı sayıda hastanın genetik tanısı ortaya konmuştur8-15. Bizim hastamızda saptadığımız W78R mutasyonunun APECED sendromu ile olan ilişkisi ilk olarak 2001 yılında Çek kökenli bir hastada bildirilmiştir20. Bu hastanın APECED sendromunun üç başlıca klinik bulgusundan olan kronik mukokutanöz kandidiyazis öyküsü olmaması APECED sendromunda genotip-fenotip korelasyonu için ilk örneği oluşturabileceğini düşündürmüştür. İlginç bir şekilde mukokutanöz kandidiyazis'in nadir olarak bildirildiği İran Yahudi'si hastaların AIRE geninin aynı bölgesinde (AIRE genindeki ilk 100 amino asidin olduğu HSR domain) Y85C mutasyonu bulunmaktadır5. Bu durum genotip-fenotip korelasyonunu desteklemiştir. Bununla birlikte daha sonra bildirilmiş hastalar değerlendirildiğinde W78R mutasyonu için ön görülen genotip-fenotip ilişkisi kanıtlanamamıştır15,21-23. İtalya'nın güneyinde bulunan Apulia bölgesinde AIRE geni W78R mutasyonu açısından “founder effect” gözlenmektedir21. Apulia bölgesinden bildirilen W78R mutasyonu taşıyan hastalarda genellikle mukokutanöz kandidiyazis öyküsü bildirilmiştir15,21-23. Mevcut bulgular ışığında APECED sendromunda güçlü bir genotip-fenotip ilişkisi bulunmamaktadır.
Sonuç olarak bu olgu sunumu ile APECED sendromlu hastalarda kliniğin değişken olabileceği ve hastaların izleminde ciddi sonuçları olabilecek adrenal yetmezlik gelişimi açısından takip edilmesi gerektiği hatırlatılmak istenmiştir. Ek olarak nadir bir klinik antite olan bu sendrom için Türkiye toplumuna ait genetik veri sağlanması amaçlanmıştır.
Teşekkür<7b>
Hastamızdan mutasyon analizi yapılabilmesi konusunda yardımlarından dolayı Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı'ndan Dr. Fatih Gürbüz'e teşekkür ederiz.