Günümüzde yaşam şartlarındaki hızlı değişime bağlı olarak dünya genelinde hızla artan, yüksek mortalite ve morbiditeye sahip kronik bir hastalık olan diabetes mellitus (DM), aynı zamanda insülin eksikliği ya da insülin direnci nedeniyle ortaya çıkan, karbonhidrat, lipit ve protein metabolizması bozukluğu ile karakterize endokrin ve metabolik bir hastalıktır
9. DM kronik metabolik bir bozukluk olmasının yanı sıra aynı zamanda artmış bir oksidatif stres durumu olarak da tanımlanmaktadır
10. Oksidatif stres vasküler hastalıkların oluşmasına neden olmakla birlikte diyabeti takiben oluşan oksidatif strese bağlı organ hasarı (karaciğer, böbrek, pankreas) geliştiği gösterilmiştir. Diyabetli hastaların hepatositlerinde serbest radikallerin artışına bağlı olarak hepatosellüler karsinom insidansının artmış olduğu bildirilmektedir
11. STZ ile diyabet oluşturulan sıçan dokularındaki malondialdehid seviyelerinin kontrol gruplarıyla kıyaslandığında, artan oksidatif stres ve lipid peroksidasyonuna paralel olarak istatistiksel bir sekilde artış gösterdiği belirlenmiştir
12. Diyabetin, akut serebral iskemik hasarın alevlenmesine neden olduğu bilinmektedir. Önceki çalışmalar geçici serebral iskeminin neden olduğu enfarktüs hacimlerinin diyabetik sıçanlarda, diyabetik olmayanlara kıyasla daha yüksek olduğunu göstermiştir
13. İskemi–reperfüzyona bağlı doku hasarının patofizyolojik mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılamamakla birlikte aşırı serbest radikal üretimi, hücre içi Ca
+2 iyon dengesizliği, renin-anjiotensin sistemi, nötrofil, trombositler ve kompleman sisteminin reperfüzyon hasarında önemli rol oynadığı gösterilmiştir
14.
Anjiyotensin 1 reseptörlerinin; hücre proliferasyonu, vazokonstriksiyon, apoptozis, hücre hipertrofisi, antinatriürezis, süperoksit üretimi, kollajen sentezi, endotelin salınımı, lipid peroksidasyonu, adezyon molekül yapımı, vasküler matriks genişlemesi ve sempatik aktivasyon gibi etkileri vardır15. AT1 reseptör blokörlerinin ise dokular üzerinde; vazodilatatör, hemodinamik ve nörohormonal olarak yararlı etkileri bulunmaktadır16. Losartan, ilk tespit edilen AT1 reseptör antagonisti olup yüksek selektivitesinden dolayı AT1 reseptör antagonistleri için bir prototip olmuştur17.
İrisin, egzersiz uyarısı ile kaslardan salınan yağ hücrelerindeki yağ oksidasyonunu etkileyerek termoregülasyonu düzenleyen peptid yapıda bir hormondur. Kas ile yağ dokusu arasındaki iletişimde görev alan bu peptidin insülin direncinde ve enerji metabolizmasında etkili olduğu gösterilmiştir6.
Son immünohistokimyasal çalışmalar, sıçan ve fare beyinciğindeki Purkinje hücrelerinin irisin eksprese ettiğini ortaya koymuştur18. İrisinin parkinson ve diğer bazı nörodejeneratif hastalıklar üzerinde egzersizin olumlu etkilerine de aracılık edebileceği düşünülmektedir19. Egzersizin etkisi ile beyaz yağ dokusu, kahverengi yağ dokusuna farklılaşarak metabolik aktivitesini arttırdığı ve bu durumun enerji balansını harcama yönünde değiştirerek kilo kontrolünde ve glukoz metabolizmasında iyileşmeyi sağladığı bildirilmiştir20. Mitokondri iç zarı üzerinde bulunan ve mitokondriyal anyon taşıyıcı proteinlerin bir bölümünü oluşturan UCP’ler, başta ATP sentezi olmak üzere, insülin sekresyonu, glukoz ve lipid metabolizması, adaptif termogenez, mitokondriyal biyogenez, sinaptik iletim, nöronal farklılaşma, nöronal dejenerasyon, ROS üretimi ve hormon sekresyonu gibi birçok fizyolojik süreçte rol alırlar. Termojenik bir peptid olarak tanımlanan irisin, beyaz yağ dokusunun kahverengi yağ dokusuna dönüşümünü UCP1 ekspresyonunu arttırarak gerçekleştirmektedir21. Dolayısıyla irisin dokular üzerinde olumlu etkilere aracılık eden süreçlerde önemli rollere sahiptir.
Bu çalışmada, diyabetik sıçan beyin dokularında irisin immünreaktivitesi azalmış olarak tespit edilmiş olup bu bulguların, litaretür bilgilerine uygunluk arz ettiği görüldü.
Diyabetik beyin dokusunda meydana gelen iskemik ve oksidatif strese bağlı gelişebilen hasarı azaltacak olumlu etkilerinin olduğu bilinen losartan uygulanan sıçan beyin dokularında ise irisin immünreaktivitesi anlamlı bir şekilde artmış bulundu. Losartanın vazodilatatör ve hemodinamik olarak direkt etkileri yanında, antiapoptotik ve antioksidan etkilerini indirekt olarak irisin gibi hormonlar aracılığıyla yapabileceği ve diyabetik beyin hasarı üzerinde olumlu etkiler oluşturabileceği düşünülmüştür. Mevcut bilgiler doğrultusunda irisinin UCP’ler aracılığıyla nöronal hücrelerde mitokondriyal fonksiyonlarda, nöronal farklılaşmada, nörogenez ve nörodejenerasyonda etkin rol oynayabileceği yönünde kanaat oluşmuştur.
Sonuç olarak, bu çalışma ile losartanın hem direkt hem de indirekt olarak irisin üzerinden etki ederek diyabetik beyin hasarı üzerine olumlu etkiler yapabileceği ve irisinin de sadece obezite ve diyabette değil, aynı zamanda nöronal alanlardaki fizyolojik ve moleküler bir takım süreçlerde de etkin rol oynayabileceği kanaatine varılmıştır.