İnvaziv pulmoner aspergilloz, fungal pnömoni nedenleri arasında en sık görülen klinik tablo olup tanısında klinik bulgular, görüntüleme yöntemleri, histopatolojik inceleme ile mikrobiyolojik testler birlikte değerlendirilmelidir. Altın standart olan kültürde etkeni üretme aşamasında tanı/tedaviye geç kalınması ve histopatolojik incelemenin genellikle yapılamayışı nedeniyle tanısında serolojik ve moleküler testler günümüzde giderek önem kazanmıştır
5.
Yetmiş iki hastanın 77 atağının irdelendiği çalışmamızda hastaların 50 (%65)’sinde enfeksiyon bulgusu saptanmış bu durum febril nötropenik akciğer infiltrasyonu gelişen hastaların üçte birine gereksiz antibakteriyel ve/veya antifungal tedavi verildiğini göstermiştir. EORTC/MSG 4 tanımına göre, 2 hasta kesin İFE, 32 hasta olası İFE, 12 hasta şüpheli İFE, 27 hasta Non-İFE tanımına girmiştir. Olası İFE olgu sayısının, literatürdeki Aspergillus enfeksiyon sıklığının üzerinde bulunması, kanıtların elde edilmesindeki güçlükten kaynaklanmaktadır 3,6. Literatürle uyumlu olarak, kesin enfeksiyon oranındaki azlığın en önemli nedenlerinin; bronkoskopi yapılma oranlarının azlığı, bronkoskopik biyopsi alınmaması, histopatolojik tanı elde edilememesi ve kültür alınma zamanlarının ampirik tedavilerin sonrasına bırakılması olduğu düşünülmektedir 7,8. Hastalarda kanıtların elde edilememesi fungal enfeksiyonun dışlanmasını engellemekte ve antifungal kullanımını artırmaktadır.
Mantar enfeksiyonlarının kontrolünde nötrofillerin rolü esastır. AML, yol açtığı uzun süreli ve derin nötropeni nedeniyle, İFE bakımından en yüksek riske sahip olduğu kabul edilir. Pagano ve arkadaşlarının 9,10 hazırladığı bir derlemede, AML’nin diğer malignitelere göre İFE gelişimi açısından daha yüksek riskli olduğu bildirilmiştir. Ancak çalışmamızda AML hastalarıyla diğer hastalar kesin veya olası İFE ve şüpheli veya Non-İFE gelişimi açısından karşılaştırılmış, AML’li hastalar sayısal olarak fazla saptansa da gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılığa rastlanmamıştır. Nötropeni derinliği ile kesin veya olası İFE ve şüpheli veya Non-İFE gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Ancak kesin veya olası İFE gelişen hasta grubunda ortalama mutlak nötrofil sayısı 143/mm3, şüpheli veya Non-İFE grubunda 267/mm3 olarak hesaplanmış, iki grup arasında mutlak nötrofil sayısı bakımından istatistiksel olarak (borderline) anlamlı farklılık saptanmıştır.
Nötropenik ateş ilişkili medikal komplikasyon risk hesaplaması amacıyla geliştirilen MASCC günümüzde sık kullanılan skorlama sistemlerinden biridir. Çalışmamıza aldığımız hastaların ortalama MASCC skoru 20±3 olarak hesaplanmıştır. MASCC skoruna göre düşük ve yüksek riskli olarak değerlendirilen hastalar, kesin veya olası İFE ve şüpheli veya Non-İFE gelişimi açısından karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Ancak hastaların çoğunluğunun MASCC skoru açısından yüksek risk grubunda olması olası ve kesin İFE oranının yüksek olmasına bir açıklama getirebileceği düşünülmüştür.
Literatür incelendiğinde İFE tanısında BAL kültür bazlı testlerin duyarlılığının genel olarak düşük olduğu görülür 11-13. Francesconi ve arkadaşlarının 13 yaptığı çalışmada İFE tanısında BAL sıvısında kültür testinin duyarlılığı %46, özgüllüğü %100 olarak bulunmuş, antifungal tedavi ile duyarlılığın daha da düşerek %16’ya gerilediği görülmüştür. Çalışmamızda daha önce de belirtttiğimiz gibi ampirik antifungal tedavi uygulamaları ile bronkoskopi yapılma oranının düşüklüğünün BAL kültüründeki üremenin azlığından sorumlu olabileceği düşünülmüştür.
Görüntüleme bulguları İFE’nin erken tanısında çok kıymetli bulgular sağlayabilir. Toraks BT’de, lezyon ve çevresindeki buzlu cam görünümünü tanımlayan ʺhalo belirtisiʺ enfeksiyonun erken evresinde ortaya çıkar ve predispozan epidemiyolojik ve klinik bulgular varlığında, özellikle lökosit sayısı 100/mm3 olan akut lösemi hastalarında İFE tanısı için oldukça destekleyicidir 14,15. Çalışmamızda ʺhalo belirtisiʺnin literatüre göre düşük olması toraks BT’nin geç çekilmesinden kaynaklanmış olabileceği düşünülmüştür. Hastalar çalışmaya toraks BT çekildikten sonra dahil edildiği için toraks BT’nin zamanlamasına müdahale edilememiştir. Görüntüleme bulguları tanıda oldukça faydalı olmasına rağmen, BT tarama bulguları invaziv pulmoner aspergilloz tanısında sensitif ve spesifik değildir 16. Çalışmamızda enfeksiyon saptanan ve saptanmayan olguların akciğer bulguları karşılaştırıldığında halo belirtisi dışındaki tüm akciğer bulgularının enfeksiyon için ayırt edici olmadığı, ʺhalo belirtisiʺnin ise enfeksiyonu öngörmede istatistiksel olarak faydalı olduğu görülmüştür.
Yapılan çalışmalarda nötropenik hastalardaki invaziv aspergillozisin tanısında hastalardan ardışık şekilde alınan serum örneklerinde GM antijen testinin yararlı olduğu gösterilmiştir 17. Çalışmamızda GM test sonuçlarının literatür ile uyumlu olduğu görülmüştür 18,19. Testin bildirilen duyarlılık ve özgüllük oranlarındaki değişkenliğin nedeni olarak testin çalışıldığı hasta grubu, hastanın kliniği, antifungal profilaksi/tedavi alımı, tanıda kullanılan yöntemler, örnek sayısı, tipi, örneğin enfeksiyonun hangi zamanında alındığı ve invaziv aspergilloz tanımlamasında kullanılan kriterler gösterilmektedir 20,21.
Serum GM antijen testin derin nötropenik olmayan hastalardaki düşük duyarlılık oranı, sonuçların antifungal profilaksi/tedavilerden etkileniyor oluşu testin BAL’da kullanımını gündeme getirmiştir. Yapılan metaanalizlerde BAL GM testin invaziv pulmoner aspergilloz tanısında, seruma göre daha duyarlı (%85-90) ve özgül (%90-95) olduğu belirtilmiştir 22,23. Ancak duyarlılık ve özgüllük oranları alınan cut-off index değerine bağlı olarak değişkenlik göstermektedir 24,25. Çalışmamızda GM testinin BAL için ʺcut-offʺ değeri 1 μg/ml alındığında duyarlılığı %47,6 özgüllüğü %100, PPD %100, NPD %38,9 olarak hesaplanmıştır. Sonuçlarımızda duyarlılıktaki düşüklük dikkat çekicidir. Bunda en önemli etkenin örnekler alınmadan önce uygulanmış olan antifungal tedavilerin/profilaksilerin olduğu düşünülmüştür 24.
Marr ve arkadaşlarının 26 yaptığı çalışmada küfaktif antifungal profilaksi veya tedavi alan hastalarda serumda GM testin duyarlılığının azaldığı gösterilmiştir. Antifungal profilaksi alan hastalarımızın tümünde küflere etkili (posakonazol, vorikonazol) kullanıldığı görülmüştür. Ancak profilaksi alan hasta sayısının az olması profilaksi alan ve almayan grupta GM seviyesini karşılaştırmak için yeterli bulunmamıştır. Çalışmamızda tanısal işlemler öncesi ampirik antifungal kullanımı ile GM seviyeleri arasındaki ilişki değerlendirildiğinde daha önceden antifungal kullanımının serum GM seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşüş yaptığı, ancak BAL GM seviyelerini etkilemediği ortaya konmuştur. Bu sonuç ampirik antifungal kullanan hastalarda BAL GM’nın tanıda daha değerli olduğuna işaret etmektedir.
İnvaziv aspergillozis tanısında serum veya tam kan PZR testlerini değerlendiren klinik çalışmaları içeren bir meta-analizde duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %84 ve %76 olarak bulunmuştur 27. Avni ve arkadaşlarının 28 hazırladığı dokuz çalışmayı içeren sistematik bir derlemede BAL’da Aspergillus PZR duyarlılığının kana göre daha yüksek, özgüllüğün ise birçok durumda daha düşük olduğu ifade edilmiştir. BAL'daki düşük özgüllük oranının, akciğerlerin Aspergillus türleri ile sık kolonize olması ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Çalışmamızda serum A. fumigatus ʺreal-timeʺ PZR testinin duyarlılığı BAL’a göre daha düşük bulunmuştur (%67,9’a karşı %81) ve kesin ve olası İFE’de özellikle serum A. fumigatus ʺreal-timeʺ PZR kullanımının tanıda yol gösterici olmadığı kanısına varılmıştır. BAL A. fumigatus ʺreal-timeʺ PZR testinin duyarlılığı ise, serum GM ve ʺcut-offʺ 0,5 ng/ml alındığında BAL GM’den daha yüksek çıkmıştır (sırasıyla %81, %76,3, %66,7). Ancak PZR testinin özgüllüğü %14,3 gibi oldukça düşük bulunmuştur. Bu da testin tanı amaçlı kullanımının uygun olmadığı ancak tarama amaçlı çalışmalar için faydası olabileceğini ortaya koymuştur.
İFE’ler içerisinde daha az sıklıkta görülen P. jirovecii hematolojik maligniteli hastalarda yüksek mortaliteye sahip pnömoni tablosu oluşturur 29. Bu klinik tabloda fungal yük düşüktür ve mikroskopik incelemenin performansı kısıtlıdır. Çalışmamızda P. jirovecii PZR serumda ve BAL’da çalışılmış, serumda sadece bir hastada pozitif saptanmış, tüm BAL örneklerinde negatif sonuçlanmıştır.
Çalışmamızın planlanmış, prospektif, müdahalesiz olmasına karşın bronkoskopi yapma oranının düşük (%36) olması, tanısal işlemler öncesi ampirik antibakteriyel ve antifungal kullanımının yüksek olması (sırasıyla %84,4 ve %41,5), virolojik testlerin zamanında temin edilememesi gibi sebeplerle pnömoninin mikrobiyolojik etkenlerinin yetersiz tanımlandığı düşünülmektedir. Bunun da yüksek mortalitede katkısının olduğu şüphesizdir.