Gereç ve Yöntem: SBÜ Dr. Sami Ulus Eğitim ve Araştırma Hastanesine 01.01.2015-01.10.2018 tarihleri arasında başvuran ve PKOS tanısı alan 52 olgunun; klinik, laboratuvar ve radyolojik özellikleri ile aldıkları tedavileri retrospektif olarak belirlendi.

Bulgular: Elliiki olgunun yaşları ortalama 16,12±1,21 yıl, vücut kitle indeksi(VKİ); 26,67±5,69 kg/m2, VKİ SDS ortalama 1,41±1,47 bulundu. Ferriman Galwey skoru(FGS) ortalama 10,77±3,64 ve 32 olgunun (%61,5) FGskoru 8 üzeri saptandı. Kırk sekiz (%92,3) olgunun total testostron düzeyi 50 ng/dl’nin üzerinde bulundu. İnsülin direnci olan grupta VKİ SDS, ALT ve seks hormon bağlayıcı globülin (SHBG) düzeyleri istatistiksel anlamlı farklı (sırasıyla p =0,001, p =0,031, p =0,005) olduğu görüldü. Fazla kilolu ve obez olgular (grup1), normal kilolu ve zayıf olgularla (grup2) karşılaştırıldı. Grup1’de HOMA-IR, ALT, trigliserid ve total kolesterol anlamlı yüksek iken grup 2’de LH, LH/FSH oranı, estradiol (E2) ve SHBG düzeyleri anlamlı derecede yüksek bulundu.

Sonuç: Adolesan PKOS tanılı olguların yaklaşık yarısında insülin direnci ve obezite yoktu. SHBG düzeylerinin düşüklüğü insülin direnci, obezite ve hirsutizm ile ilişkili bulundu. Çalışmamızda fazla kilolu ve obez olgular (grup1) ile normal kilolu ve zayıf olgularla (grup2) karşılaştırıldığında grup1’de SHBG düzeyleri anlamlı düşük olduğu görüldü. İnsülin direnci ve obezite adolesan PKOS tanısı için gerekli kriterler olmasa da PKOS patogenezinde rolleri olabilir. Obezite ve insülin direnci, SHBG düzeylerinin azaltıp serbest androjenleri artırarak hiperandrojenizme yol açıyor olabilir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Uluslararası Pediatrik Endokrinoloji Konsorsiyum’un (ICPE), Adolesan dönem PKOS tanısı için güncellenmiş önerileri (7).

Adolesan PKOS tedavisinde temel prensipler; adet düzensizliği, hiperandrojenizm, cilt bulguları ve metabolik sendrom komorbiditeleridir. Yaşam tarzı değişiklikleri, kombine oral kontraseptifler, metformin, anti-androjenler, cilt bulguları için kozmetik yaklaşımlar, psikolojik destek ve bariatrik cerrahi PKOS’ta uygulanabilecek tedavi yöntemleri arasındadır³).

SBÜ Dr. Sami Ulus Eğitim ve Araştırma Hastanesine 01.01.2015-01.10.2018 tarihleri arasında başvuran ve PKOS tanısı alan 52 olgunun; klinik, laboratuvar ve radyolojik özellikleri ile aldıkları tedavileri retrospektif olarak belirlendi. Bu çalışmada adolesan PKOS tanısı olan olguların klinik özelliklerini belirlemek, PKOS’un obezite ve insülin direnci ile ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır. Literatürde PKOS’un obezite ve insülin direnci ile ilişkisi ile ilgili çelişkili sonuçlar bildiren makaleler olması nedeni ile PKOS tanılı adolesan olguların özelliklerini tanımlayarak bu konuda literatürle verilerimizin tartışılması hedeflenmiştir.

PKOS tanısı alan 52 olgunun klinik, laboratuvar ve radyolojik verileri hasta dosyaları taranarak retrospektif değerlendirildi. Diyarbakır Gazi Yaşargil Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu’ndan 24.03.2022 tarih ve 55 sayı numaralı etik kurul onayı alındı. İlk menarştan 2 yıl sonra; 90 günden daha uzun süre menstruasyonun olmaması; sekonder amenore, 45 günden daha uzun aralıklı sikluslar; oligomenore, klinik hiperandrojenizm; Ferriman Galwey Skorunun (FGS) 8’den büyük olması, biyokimyasal hiperandrojenizm; testosteron düzeyi 50 ng/dl’nin üzerinde olması olarak tanımlandı. PKOS tanısı; ICPE kriterlerine göre konuldu.

Folikül stimüle edici hormon (FSH), lüteinizan hormon (LH), estradiol (E2), total ve serbest testosteron, seks hormon bağlayıcı globülin (SHBG), 17 hidroksi Progesteron (17 OHP), antimüllerian hormon (AMH) ölçümleri için kan örnekleri; adet gören olgularda erken foliküler fazda, amenoreli olgularda başvuruda alındı. Tüm olgularda TSH, serbest T4, prolaktin, kortizol, DHEA-S, açlık glukoz, açlık insülin, karaciğer transaminazları, lipit profili alındı. Sekonder amenoreli olgularda human koryonik gonadotropin (BHCG) ile gebelik ekarte edildi.

Olgular vücut kitle indeksi (VKİ) persentiline göre, VKİ persentili >95 obez, 85-95 fazla kilolu, 15-85 normal, 5-15 düşük kilolu, <5 persentil zayıf olarak değerlendirildi.

Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR)= Açlık glukoz (mg/dl) x Açlık insülin (mIU/L) / 405 formülü ile hesaplandı. HOMA-IR ≥4 insülin direnci (İR) olarak kabul edildi. Bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet riski taşıyan olgulara oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapıldı. OGTT’de 0, 30, 60, 90, 120.dakikalarda glukoz ve insülin alındı.

Total kolesterol >170 mg/dl, LDL kolesterol >130 mg/dl, HDL kolesterol <40 mg/dl, trigliserid >150 mg/dl olan olgular dislipidemi olarak değerlendirildi. Hipertansiyon; Muayene sırasındaki ölçümler ile tarandı, yaş, boy ve cinsiyete göre kan basıncı yüksek saptanan olgular ambulatuvar kan basıncı monitörizasyonu (ABPM) ile taranarak hipertansiyon açısından değerlendirildi.

Obezite veya dislipidemisi olan olgulara hepatosteatoz açısından abdominal ultrasonografi yapıldı.

Tüm olgular; klasik olmayan KAH, Cushing hastalığı, hipotiroidi, hiperprolaktinemi, androjenik tümör açısından hormon tetkikleriyle değerlendirildi.

Tüm olgular pelvik ultrasonografi (US) ile polikistik over morfolojisi (PKOM) açısından değerlendirildi. US’de 10 ml’den büyük hacime sahip bir over veya over başına 12’den fazla sayıda küçük antral folikül (2-9 mm çap) içermesi PKOM olarak tanımlandı.

Tüm olgulara sağlıklı beslenme ve egzersizi içeren yaşam tarzı değişikliği önerildi. Tedavi seçimleri etiyopatoloji ve öne çıkan klinik-laboratuvar bulgular (hirsutizm, mentsrual düzensizlik, insülin direnci, obezite) dikkate alınarak düzenlendi.

İstatistiksel analiz
Veriler SPSS 25.0 yazılımı (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanılarak analiz edildi. Sonuçlar, sayı, yüzde, ortalama, standart sapma (S.S.), medyan, çeyrekler arası genişlik (ÇAG) olarak sunuldu. Nümerik değişkenlerin normalliği Kolmogorov Smirnov testi ile incelendi. Normal dağılan sürekli değişkenler “bağımsız örneklemler t testi” ile normal dağılıma uymayan değişkenler “Mann-Whitney U testi” ile analiz edildi. Total testosteron düzeyleri ile LH ve LH/FSH değerleri arasındaki ilişkinin analizinde Pearson korelasyonu, VKİ SDS ile SHBG ve HOMA-IR değerleri arasındaki ilişkinin analizinde Spearman’nın korelasyon analizi kullanıldı. İstatistiksel önemlilik düzeyi p <0.05 olarak kabul edildi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Polikistik over sendrom’lu olguların tanımlayıcı klinik ve laboratuvar verileri.

VKİ persentillerine göre yirmi beş (%48,1) olgu obez, altı olgu (%11,5) fazla kilolu, on yedi (%32,7) olgu normal kilolu ve dört (%7,7) olgu düşük kiloluydu. Hiperandrojenizm açısından bakılan FGS ortalama 10,77 ±3,64 ve 32 (% 61,5) olgunun FG skoru 8’den büyük saptandı. Kırk sekiz (%92,3) olgunun total testostron düzeyi 50 ng/dl’nin üzerinde bulundu. Ölçüm yapılabilen 44 olgunun 30’unda (%68,2) serbest testosteron düzeyleri laboratuvar üst sınırı olan 2 pg/ml’nin üzerinde bulundu. SHBG ölçümü yapılan 41 olgunun 19’unda (%46,3) 20 nmol/L’nin altında, 26 olguda (%63,4) 25 nmol/L’nin altında bulundu. Olguların TSH, serbest T4, DHEA-SO4, 17OHP, prolaktin, sabah kortizol düzeyleri normal sınırlarda bulundu. Cushing hastalığı, hipotiroidi, klasik olmayan KAH ve hiperprolaktinemi tanısı alan olgu olmadı. 21 (%41,2) olgunun HOMA-IR indeksi ≥ 4 bulundu. OGTT yapılan 21 olgudan diyabet tanısı alan olgu olmadı. Obez bir olguda bozulmuş glukoz toleransı saptandı.

Pelvik ultrasonografide, 48 (%92,1) olguda polikistik over morfolojisi (PKOM), 41 (%82,0) olgu sağ veya sol over hacmi 10 ml’den büyük saptandı. Sağ over boyutu ortalama 11,00±4,76 ml, sol over boyutu ortalama 12,38±6,39 ml bulundu. PKOM görünümü olmayan 3 olgunun over hacimleri 9,3 ile 9,8 ml arasındaydı.

Total kolesterol düzeyleri, on dokuz (%37,3) olguda yüksek (170 mg/dl’nin üzerinde) saptandı. On bir (%21,6) olgunun HDL kolesterol düzeyleri düşük (40 mg/dl’nin altında) idi. Dislipidemi saptanan toplam 25 (%68,0) olgunun on yedisi obezdi. Abdomen US yapılan 25 olgunun on yedisinde (% 68,0) hepatosteatoz saptandı. İki morbid obez olguda Grade 3 hepatosteatoz saptandı.

Obez iki olguda ABPM ile hipertansiyon saptanarak ACE inhibitörü başlandı.

İnsülin direnci olan grupta VKİ SDS (t =3,61; p =0,001) ve ALT (t =3,98, p =0,031) istatistiksel anlamlı yüksek, SHBG düzeyleri istatistiksel anlamlı düşük bulundu (t =2,96; p =0,005). İki grup arasında menarş yaşı, FGS, LH, FSH, LH/FSH oranı, trigliserid, total kolesterol, total testosteron, serbest testosteron ve over hacimleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p >0,05) (Tablo 3).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 3: İnsülin direnci olan ve olmayan PKOS’lu olguların klinik ve laboratuvar verilerinin karşılaştırılması.

Obez/fazla kilolu olan (grup 1) ve olmayan (grup 2) PKOS’lu olguların klinik ve laboratuvar verilerinin karşılaştırılması tablo 4’te verilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 4: Obez/fazla kilolu olan ve olmayan PKOS’lu olguların klinik ve laboratuvar verilerinin karşılaştırılması.

Grup 1’de HOMA-IR (t =3,54; p =0,001), ALT (t =2,63; p =0,012), trigliserid (2,54; p =0,015) ve total kolesterol (t =2,55; p =0,015) düzeyleri istatistiksel anlamlı yüksek iken grup 2’de LH (t =2,91; p =0,005), LH/FSH (t =3,03; p =0,004), estradiol (Z =2,2; p =0,028) ve SHBG (t =3,57; p =0,002) düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu. İki grup arasında menarş yaşı, FGS, total testosteron, serbest testosteron, FSH, E2, AMH ve over hacimleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p >0,05).

VKİ SDS; SHBG ile negatif (r =-0,61; p <0,001) ve HOMA-IR ile pozitif korele saptandı (r =0,54; p <0,001). Total testosteron düzeyleri; LH ve LH/FSH oranı ile pozitif korele bulundu (sırasıyla r :0,32 p :0,020, r :0,34 p :0,014).

Tedaviye tüm olgularda yaşam tarzı değişikliği ile başlandı. Obezite ve insülin direnci belirgin olan 7 olguya (%13,5) metformin verildi. Hiperandrojenizm ve menstrüal düzensizliği ön planda olan 28 olguya (%53,8) kombine oral kontraseptif (OKS) başlandı.

Hirsütizm, androjene duyarlı bölgelerde, terminal kılların büyümesi olarak tanımlanmaktadır. FG skorlama sistemi, yarı-nicel bir değerlendirme yöntemi olup hirsutizm tanısını koymada yardımcıdır. Androjene duyarlı dokuz bölgede terminal kıl büyümesi değerlendirilir⁹. Çalışmamızda klinik hiperandrojenizm FGS ile değerlendirildi. Kişiye bağlı bir değerlendirme yöntemi olması ve kozmetik nedenlerle kılların alınmış olması FGS’nin doğru değerlendirilmesini sınırlar.

Ultrasonografik olarak PKOM yetişkinlerde konsensüs kriterleri ile 10 ml’den büyük hacime sahip bir over veya over başına 12’den fazla sayıda küçük antral folikül (2-9 mm çap) içermesi olarak tanımlanmıştır^10,11. Sağlıklı ergenlerde %33-35 oranında PKOM bulgusunun olduğu gösterilmiştir¹². Çalışmamızda sağlıklı adolesan grubu yoktu. Biz, çalışmamızda %92 PKOM bulgusu saptadık. PKOM bulgusu saptanmayan olgular mevcuttu. Adolesan PKOS tanısında PKOM bulgusunun opsiyonel olması önerisi çalışmamızın sonuçları ile uyumludur⁷. Daha ileri araştırmalar kesin kriterler belirleyene kadar mevcut kanıtlar, ergenlerde ortalama over hacmi >12 ml (veya tek over >15 ml) olarak kabul edildiğini göstermektedir^13,14.

PKOS’lu olgular HOMA-IR ≥4 (insülin direnci olan) ve HOMA-IR <4 (insülin direnci olmayan) olarak iki grup olarak değerlendirildiğinde; İnsülin direnci olan grupta VKİ SDS ve ALT istatistiksel anlamlı yüksek, SHBG düzeyleri istatistiksel anlamlı düşük olduğu görüldü. Diğer parametreler iki grup arasında benzerdi (Tablo 3.). VKİ SDS; SHBG ile negatif (r =-0,61; p <0,001) ve HOMA-IR ile pozitif korele saptandı (r =0,54; p <0,001). Adolesan dönemde fizyolojik bir insülin direnci vardır. İnsülin seviyeleri yükseldikçe, karaciğerdeki SHBG üretimi azalır ve sonuçta dolaşımdaki serbest seks steroidleri konsantrasyonu artar ¹⁵. Çalışmamızda PKOS tanısı alan ve insülin direnci olmayan olgular, tüm olguların %59,6’sını oluşturmaktaydı. PKOS patogenezinde insülin direnci dışındaki faktörlerin daha ön planda olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda fazla kilolu ve obez olgular (grup 1) ile normal kilolu ve zayıf olgularla (grup 2) karşılaştırıldığında grup 1’de SHBG düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı düşük olduğu görüldü. Obezite ve insülin direnci, SHBG düzeylerinin azaltıp ve serbest androjenleri artırarak klinik hiperandrojenizme yol açıyor olabilir. Çok sayıda çalışma, obez olan ve olmayan PKOS'lu hastalarda insülin direnci ve hiperinsülineminin anahtar bulgular olduğunu belirtmiştir^16-19.

PKOS’da obezite, hiperinsülinemi ve CRP yüksekliği kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğu gösterilmiştir²⁰. İn vitro çalışmalar, insülin infüzyonuna yanıt olarak LH ve GnRH sekresyonunun yükseldiğini göstermiştir²¹. İnsülin ayrıca, LH stimülasyonuna yanıt olarak hem ovaryan teka hem de granüloza hücrelerinde steroidogenezi artırır. İlginç bir şekilde, PKOS'ta insülin direncinin sistemik durumuna rağmen, overler insüline duyarlı kalır²². İnsülin direnci ve hiperinsülinemi foliküler olgunlaşmanın durmasına yol açarak anovulasyonun altında yatan mekanizma ile ilişkilendirilir¹⁵. Çalışmamızda, anovulasyonun bir yansıması olarak değerlendirilebilecek over hacimlerinde, insülin direnci olan ve olmayan gruplar arasında fark olmaması bu literatür verilerini destekler nitelikte değildi. Hiperinsülinemi ve insülin direnci, adolesan dönemde sağlıklı ergenler ile PKOS’lu olgular arasına örtüşmeler gösterdiği için, adolesan PKOS tanı kriteri olarak kullanılmaması akla yatkın görünmektedir.

Çalışmamızda insülin direnci olan ve olmayan gruplar arasında LH, LH/FSH oranı, serbest testosteron ve total testosteron düzeyleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptamadık.

Fazla kilolu ve obez olgular (grup 1) ile normal kilolu ve zayıf olguların (grup 2) verilerini karşılaştırdık. Grup 1’de HOMA-IR, ALT, trigliserid ve total kolesterol istatistiksel anlamlı yüksek iken SHBG düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı düşük bulundu. Grup 2’de E2, LH ve LH/FSH oranı düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu. İki grup arasında FGS, total testosteron, serbest testosteron, FSH, E2, AMH ve over hacimleri arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu (Tablo 4). Obezite, eşlik eden hiperinsülinemi nedeni ile karaciğerde SHBG sentezini azaltarak serbest androjen yüksekliği ile hiperandrojenizme katkı sağlayabilir. Çalışmamızda, PKOS tanılı 52 olgunun %40,5’i (n =21) normal ve düşük kilolu bulundu. Bu veriden hareketle obezitenin PKOS patogenezindeki yerinin tartışmalı olduğu kanaatindeyiz.

Hiperanrojenizm açısından bakılan total testosteron düzeyi kırk sekiz olguda (%92) 50 ng/dl’nin üzerinde bulundu. Otuz iki olgunun (% 61,5) FG skoru 8’den büyük saptandı. Total testosteronu yüksek olan olgularda FGS’nin yüksek saptanmaması subjektif değerlendirmeye ve kılların alınmış olmasına bağlı olabilir ⁷. PKOS’ta hiperandrojenizmin değerlendirilmesinde total testosteron düzeyi, FGS skorlamasından daha objektif bir parametre gibi görünmektedir.

PKOS tedavisinde altın standart olarak önerilen bir tedavi seçeneği bulunmamaktadır^3,7. Sağlıklı beslenme ve düzenli egzersiz önerilerini içeren yaşam tarzı değişiklikleri tüm olgulara önerildi. Obezite ve insülin direnci belirgin olan yedi (%13,5) olguya metformin, hiperandrojenizm ve oligo/amenoresi ön planda olan yirmi sekiz (%53,8) olguya OKS başlandı. PKOS tanılı adolesanların başlangıç klinik ve laboratuvar bulguları, aldıkları tedavileri ile kardiyovasküler ve metabolik sonuçlar açısından uzun dönem izlemleri önemli bilgiler sağlayacaktır.

Sonuç olarak; PKOS tanılı olgularımızın yaklaşık yarısında obezite ve insülin direnci yoktu. İnsülin direnci ve obezite adolesan PKOS tanısı için gerekli kriterler değildir. Ancak obezite ve insülin direnci, PKOS bulgularının patogenezinde rolleri olabilir. Obez PKOS’lu olgularda gözlenen dislipidemi, hipertansiyon, hepatosteatoz obezite ile ilişkili gibi görünmektedir. Hiperandrojenizm değerlendirilmesinde total testosteron ölçümü ve hirsutizm açısından FGS skorlamasının birlikte değerlendirilmesi yeterli olduğu kanaatindeyiz. PKOS tedavisi, olguların klinik durumu ve hedeflerine göre kişiselleştirilmelidir.

Yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan eder.

1) Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 270-84.

2) Sıklar Z, Berberoğlu M, Çamtosun E, Kocaay P. Diagnostic characteristics and metabolic risk factors of cases with polycystic ovary syndrome during adolescence. J Pediatr Adolesc Gynecol 2015; 28: 78-83.

3) Baldauff NH, Witchel SF. Polycystic ovary syndrome in adolescent girls. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2017; 24: 56-66.

4) Cooney LG, Dokras A. Beyond fertility: polycys-tic ovary syndrome and long-term health. Fertil Steril 2018; 110: 794-809.

5) Palomba S, Daolio J, La Sala GB. Oocyte Competence in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Trends Endocrinol Metab 2017; 28: 186-98.

6) Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Con-sensus Workshop Group Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19-25.

7) Ibáñez L, Oberfield SE, Witchel S et al. An International Consortium Update: Pathophysiology, Di-agnosis, and Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome in Adolescence. Horm Res Paediatr 2017; 88: 371-95.

8) Shi W, Zhao Q, Zhao X, Xing C, He B. Analysis of Endocrine and Metabolic Indexes in Non-Obese Patients with Polycystic Ovary Syndrome and Its Compare with Obese Patients. Diabetes Metab Syndr Obes 2021; 14: 4275-81.

9) Eichenfield LF, Krakowski AC, Piggott C et al. American Acne and Rosacea Society. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne. Pediatrics 2013; 131: 163-86.

10) Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril 2009; 91: 456-88.

11) Balen AH, Laven JS, Tan SL et al. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reprod Update 2003; 9: 505-14.

12) Mortensen M, Rosenfield RL, Littlejohn E. Functional significance of polycysticsize ovaries in healthy adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3786-90.

13) Kenigsberg LE, Agarwal C, Sin S et al. Clinical utility of magnetic resonance imaging and ultrasonography for diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescent girls. Fertil Steril 2015; 104: 1302-09.

14) Rosenfield RL. The Polycystic Ovary Morpho-logy-Polycystic Ovary Syndrome Spectrum. J Pediatr Adolesc Gynecol 2015; 28: 412-19.

15) Franks S. Polycystic ovary syndrome in adoles-cents. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1035-41.

16) Burghen GA, Gıvens JR, Kitabchi AE, Correlation of Hyperandrogenism with Hyperinsulinism in Polycystic Ovarian Disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50:113-6.

17) Chang RJ, Nakamura RM, Judd HL et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 356-9.

18) Dunaif A, Segal KR, Shelley DR et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1992; 41: 1257-66.

19) Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM et al. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1995; 96: 520-7.

20) Uludağ EÜ, Gözükara İ, Kucur SK et al. Polikistik over sendromunda kardiyovasküler hastalık risk faktörü olarak C-reaktif protein düzeyi ve obezite. Dicle Tıp Dergisi 2013; 40: 426-31.

21) Nestler JE. Insulin regulation of human ovarian androgens. Hum Reprod 1997; 12: 53-62.

22) Rojas J, Chávez M, Olivar L et al. Polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and obesity: navigating the pathophysiologic labyrinth. Int J Reprod Med 2014; 2014: 719050.