Gereç ve Yöntem: Retrospektif olarak yenidoğan tarama programı ile biyotinidaz eksikliği saptanmış 35 olgunun ve yine retrospektif olarak sağlıklı 41 infantın hemogram verileri kaydedildi.

Bulgular: Hasta grubundaki 35 olgunun %51,4’ü erkek ve ortalama başvuru yaşı 19,02±5,485 gün iken, kontrol grubundaki 41 olgunun %51,2’si erkek ve ortalama başvuru yaşı 15,41±7,269 gün idi. Hasta grubunda kontrol grubuna göre total lökosit, lenfosit, monosit, trombosit, MPV, PCT ve MCHC değerlerinde istatistiksel anlamlı yükseklik saptanırken; bazofil, MCV ve RDW değerlerinde istatistiksel anlamlı düşüklük tespit edildi.

Sonuç: Biyotinidaz eksikliği olan hastalarda kontrol grubuna kıyasla beyaz küre, lenfosit ve platelet düzeylerinde yükseklik tespit edilmiştir. Bu yüksek seviyelerin, biyotinidaz eksikliğinde bağışıklık fonksiyon bozukluğuna ve saç ve cilt anormalliklerine yol açan mekanizmanın bir parçası olabileceği düşünüldü.

Biyotinidaz (E.C. 3.5.1.12) biyotin döngüsü enzimidir². Biyotinidaz eksikliği otozomal resesif geçişli kalıtsal metabolizma hastalığıdır^3-5. Biyotinidaz eksikliği insidansı dünyada 1:40.000 ila 1:60.000 doğum arasında değişmektedir^3-6. Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı'na göre Türkiye’de biyotinidaz eksik-liği insidansı 1/7,116'dır³.

Ağır biyotinidaz eksikliği olan olgularda hipotoni, letarji, egzema, alopesi, konjonktivit, ataksi, işitme kaybı, optik atrofi, kognitif gerilik ve nöbetler görüle-bilir. Tedavinin başlanamadığı hastalar komaya ve nihayetinde ölüme ilerleyebilir. Optik atrofi, işitme kaybı ve kognitif gerilik geri dönüşümsüz bulgulardır. Biyotin tedavisine başlamamış ciddi enzim eksikliği olan hastalarda metabolik asidoz, laktat yükselmesi, ketozis ve hiperamonyemi görülebilir⁴. Biyotinidaz eksikliği olan olgularda immün disfonksiyon da bildirlmiştir⁵. Parsiyel biyotinidaz eksikliği olan hastalarda daha hafif semptomlar görülse de, çoğu hastada açlık ve enfeksiyon gibi stresli durumlarda hastalık şiddetlenebilir⁷. Öte yandan, hastalık belirtileri ortaya çıkmadan önce biyotin tedavisi başlanan hastalarda normal bir gelişim süreci gözlenmektedir^2-7.

Biyotinidaz eksikliği tanısı için biyotinidaz enzim aktivitesinin %30’dan daha düşük tespit edilmesi ge-rekmektedir. Biotinidaz aktivitesi <%10 olursa ağır biyotinidaz eksikliği, %10-30 arasında tespit edilirse parsiyel biyotinidaz eksikliği olarak sınıflandırılmaktadır^2,4. Tanı sırasında biyotinidaz enzim aktivitesinin ölçüm hatalarından sakınmak açısından, BTD gen analizi ile de tanının doğrulanması gerekmektedir^2,4.

Ağır biyotinidaz eksikliğinde (serum enzim aktivitesi <%10 olanlarda) oral biyotin 5-10 gm/gün ve parsiyel biyotinidaz eksikliğinde ise (serum enzim aktivitesi %10-30 olanlarda) 2.5-10 mg/gün dozunda biyotin tedavisi yeterli olmaktadır⁸.

Bu çalışmanın amacı 1 aylıktan büyük olmayan biyotinidaz eksikliği saptanmış hastalar ile sağlıklı bebeklerin hemogram değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık olup olmadığını araştırmaktır.

Kontrol grubu
Retrospektif olarak Ocak 2018-Haziran 2023 arasında, anne karnında en az 37 haftasını tamamlamış, başvuru yaşı 30 günü geçmeyen, hastanemize başvuran, fizik muayene ve tetkikler sonucunda herhangi bir hastalık saptanamayan ve hemogram analizi yapılmış olan olgular kontrol grubuna alındı. Retrospektif olarak olgu dosyalarından cinsiyet, başvuru yaşı, doğum ağırlığı ve hemogram değerleri kaydedildi. 30 günün üzerinde başvurmuş olan hastalar, herhangi bir hastalık tespit edilenler ve hemogram değerleri elde edilemeyen olgu-lar çalışmaya alınmadı.

Etik kurul onayı
Bu çalışma Fırat Üniversitesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı (Proto-kol no: 2023/ 10- 07, Tarih: 27 Temmuz 2023). Makale kişisel bilgi içermediğinden bu çalışmaya dahil edilen olgulardan aydınlatılmış onam alınmamıştır.

İstatistiksel Analiz
Veriler Statistical Package for the Social Sciences 22 programı (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanılarak değerlendirildi. Grup verilerinin frekans, aritmetik ortalama ve standart sapma değerleri hesaplandı. Son-rasında hasta grubu ve kontrol grubu arasında istatistik-sel anlamlı farklılık olup olmadığı değerlendirildi. Olguların WBC, MCV, RDW, nötrofil sayısı ve yüzdesi, monosit sayısı ve yüzdesi, eozinofil sayısı ve yüzdesi, bazofil sayısı ve yüzdesi verileri normal dağılmadığından, bu verilerin karşılaştırılması Mann-Whitney U testi kullanılarak yapıldı. Aynı şekilde olguların başvuru yaşı, doğum ağırlığı, RBC, Hgb, Hct, MCH, MCHC, Plt, MPV, PCT, lenfosit sayısı ve yüzdesi verileri nor-mal dağıldığından, bu verilerin karşılastırılması için İndependent Samples T test kullanıldı. Ayrıca hasta grubu ve kontrol grubu arasında cinsiyet dağılımı açısından istatistiksel anlamlı farklılık olup olmadığı Pearson Chi-Square test kullanıldı.

Kontrol grubunda olguların (n: 41) %51,2’si erkek ve %48,8’i kızlardan oluşuyordu. Kontrol grubunda orta-lama başvuru yaşı 15,41±7,269 (median: 15; minimum-maximum: 3-27) gündü. Doğum ağırlıkları 3032,1±271,55 gr idi. Çalışmamız retrospektif bir ça-lışma olduğundan kontrol grubunda biotinidaz düzeyi ölçümleri yapılamadı.

Her iki grup arasında cinsiyet ve doğum ağırlıkları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık (sırasıyla p= 0,985 ve p= 0,814) yok iken, başvuru yaşları açısın-dan anlamlı farklılık (p= 0,016) vardı.

Tablo 1’de hasta ve kontrol gruplarının hemogram değerlerinin ortalamaları ve her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık olup olmadığını gösteren p değerleri verilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Hasta ve kontrol grupları arasında hemogram değerlerinin karşılaştırılması.

Her iki grubun beyaz küre sayısına bakıldığında hasta grubunda ortalama beyaz küre sayısı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek tespit edildi (p= 0,007). Beyaz küre alt tipleri incelendiğinde ise yine hasta grubunda ortalama lenfosit sayısı ve ortalama lenfosit yüzdesi kontrol grubuna göre daha yüksek saptandı (sırasıyla p< 0,001 ve p= 0,001). Ortalama nötrofil sayıları arasında anlamlı farklılık görülmezken, ortalama nötrofil yüzdeleri arasında hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu görüldü (sırasıyla p= 0,983 ve p= 0,007 ). Ortalama bazofil sayıları ve yüzdeleri ise hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük tespit edildi (sırasıyla p< 0,001 ve p< 0,001). Ortalama monosit sayısı hasta grubunda anlamlı olarak daha yüksek (p= 0,004) bulunurken, monosit yüzdeleri, ortalama eozinofil sayısı ve yüzdeleri arasında anlamlı farklılık görülmedi.

Ertrositer seriye bakıldığında RBC, Hgb, Hct ve MCH parametrelerinde her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanamadı. MCV ve RDW değerleri hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük (sırasıyla p< 0,001 ve p< 0,001) saptanırken, MCHC değerleri ise anlamlı olarak daha yüksek (p< 0,001) tespit edildi.

Trombositler incelendiğinde ise hasta grubunda kontrol grubuna göre trombosit sayısı, MPV ve PCT değerleri anlamlı olarak daha yüksek tespit edildi (sırasıyla p= 0,015; p< 0,001 ve p< 0,001).

Biyotinidaz, diyet proteinine bağlı biyotinin işlenmesinde rol oynar ve biyotini biyositinden histonlar gibi nükleofillere aktardığı gösterilmiştir; bu aktivitenin fizyolojik önemi bilinmemektedir^2,10. Yine başka bir makalede de biyotinidazın, histonlar gibi bazı spesi-fik proteinlerin biyotinilasyonunda da rol oynayabileceği belirtilmiştir⁹.

Biyotinidaz enzimi piruvat karboksilaz, propiyonil-CoA karboksilaz, 3-metilkrotonil-CoA karboksilaz ve asetil-CoA karboksilazın iki formu için bir kofaktör olup, insanlarda yağ asidi sentezi, amino asit katabo-lizması, trikarboksilik asit döngüsü ve glukoneogenez reaksiyonlarında önemli fonksiyonları vardır⁶.

Bir çalışmada vakaların %80’inde ketolaktik asidoz ve organik asidüri tespit edilmiş olup, en sık görülen üri-ner metabolitin 3-hidroksiizovalerik asit olduğu rapor edilmiştir. Diğer sık görülen metabolitlerin ise 3-metilkrotonilglisin, 3-hidroksipropiyonat ve metilsitrat olduğu bildirilmiştir^11,12. Malezyada yapılan bir çalışmada kan aminoasit analizinde valin ve arjinin düzeylerinde hafif yükseklik olduğu rapor edilmiştir¹³. Literature bakıldığında biyotinidaz eksikliğinde genel olarak karnitin/açilkarnitin analizi, idrar organik asit analizi ve kan aminoasitlari ile ilgili veriler göze çarpmaktadır. Araştırabildiğimiz kadarıyla biyotinidaz eksikliği olan vakalarda hemogram değerleriyle ilgili çalışmalara rastlanamamıştır.

Ağır biyotinidaz eksikliği olup tedavi verilememiş olgularda kandidiazis gelişebildiği rapor edilmiştir. Ayrıca hücresel immün yetersizliğe bağlı tekrarlayan viral yada fungal enfeksiyonlar da bildirilmektedir⁸. Biyotinidaz eksiklğinde immün disfonksiyon görüldüğü bilinmekle beraber, bunun altında yatan mekanizma açık bir şekilde ortaya konulamamıştır. Bizim çalışmamızda hasta grubunda hemogram analizinde WBC, lenfosit sayısı ve yüzdesi ve nötrofil yüzdesi kontrol grubuna göre daha yüksek saptandı. Bunun yanında bazofil sayısı ve yüzdesi ise hasta grubunda kontrol grubuna göre daha düşük saptandı. Bu verinin immün disfonksiyonla ilgisi olup olmadığı daha büyük vaka serileri ile araştırılabilir.

Ayrıca biyotinidaz eksikliği olan olgularda egzema ve alopesi gibi cilt-saç anormallikleri görülmektedir¹. Bu durumun altında yatan asıl mekanizmanın ne olduğu ile ilgili yeterli bilgi olmamakla birlikte, biyotinidaz eksikliği sonucunda asetil CoA karboksilazın yeterli fonksiyon görememesi ve trigliserit sentezindeki anormalliğe bağlı olabileceği düşünülebilir. Literatürde belirtildiği gibi aktive edilmiş trombositler, salgı hücreleri olarak α-granüller, δ-granüller ve lizozomlar gibi farklı depolama granüllerinden çok sayıda medyatör ekstrete edebilir Bu medyatörler; inflamasyon, bağışık-lık, anjiyogenez ve tümör büyümesi gibi hemostazın ötesinde birçok fizyolojik ve patofizyolojik süreci etkileyebilir. Trombositler ayrıca eikosanoidler ve hücre dışı veziküller gibi diğer biyoaktif bileşenleri de üretir¹⁴. Bu bilgi ışığında baktığımızda, çalışmamız sonucunda elde ettiğimiz hasta grubunda kontrol gru-buna göre artmış platelet, MPV ve PCT değerlerindeki yüksekliğin egzema gibi cilt anormalliklerinin gelişi-minde rolü olabileceği düşünülebilir.

Çalışmamızın küçük bir hasta grubunda olması, retros-pektif bir çalışma olması ve hasta grubuna tedavi ver-dikten sonra hemogram değerlerinin sağlıklı grupla karşılaştırılamaması önde gelen çalışma kısıtlılıkların-dandı.

Teşekkür
Kontrol grubu vakalarının verilerinin temininde yardımlarını esirgemeyen Neonatoloji Bilim Dalı öğretim üyesi Prof.Dr. Mustafa Aydın’a teşekkür ederim.

1) Canda E, Yazici H, Er E et al. Single center expe-rience of biotinidase deficiency: 259 patients and six novel mutations. J Pediatr Endocrinol Metab 2018; 31: 917-26.

2) Wolf B. Biotinidase deficiency: “If you have to have an inherited metabolic disease, this is the one to have.” Vol. 14, Genet Med 2012; 565-75.

3) Canda E, Kalkan Uçar S, Çoker M. Biotinidase Deficiency: Prevalence, Impact And Management Strategies. Pediatric Health Med Ther (Internet) 2020; 11: 127-33.

4) Akgun A, Sen A, Onal H. Clinical, biochemical and genotypical characteristics in biotinidase defi-ciency. J Pediatr Endocrinol Metab 2021; 34: 1425-33.

5) Wolf B, Grier RE, Secor JR, Heard GS. Biotinida-se Deficiency: A Novel Vitamin Recycling Defect. J Inherit Metab Dis 1985; 8 Suppl 1: 53-58.

6) Karaca M, Ozgul RK, Unal O et al. Detection of biotinidase gene mutations in Turkish patients as-certained by newborn and family screening. Eur J Pediatr 2015; 174: 1077-84.

7) Secor Mcvoy JR, Levy HL, Lawler M et al. Partial biotinidase deficiency: clinical and biochemical features. J Pediatr 1990; 116: 78-83.

8) Wolf B. Biotinidase Deficiency. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA et al. (Editors). GeneRe-views®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2000.

9) Strovel ET, Cowan TM, Scott AI, Wolf B. Labora-tory diagnosis of biotinidase deficiency, 2017 up-date: A technical standard and guideline of the American College of Medical Genetics and Ge-nomics. Genet Med 2017; 19.

10) Hymes J, Stanley CM, Wolf B. Mutations in BTD causing biotinidase deficiency. Hum Mutat 2001; 18: 375-81.

11) Wolf B, Heard GS, Weissbecker KA, McVoy JRS, Grier RE, Leshner RT. Biotinidase deficiency: Ini-tial clinical features and rapid diagnosis. Ann Neu-rol 1985; 18: 614-7.

12) Schubiger G, Caflisch U, Baumgartner R, Suorma-la T, Bachmann C. Biotinidase deficiency: clinical course and biochemical findings. J Inherit Metab Dis 1984; 7: 129-130.

13) Mardhiah M, Azize NAA, Yakob Y et al. Clinical, biochemical and mutational findings in biotinidase deficiency among Malaysian population. Mol Ge-net Metab Rep 2019; 22: 100548.

14) Van Der Meijden PEJ, Heemskerk JWM. Platelet biology and functions: new concepts and clinical perspectives. Nature reviews Cardiology 2019; 16: 166-79.