Bu yazıda, akraba evliliği sonucu dünyaya gelen, sarılık, beslenmede bozulma gibi nonspesifik semptomlarla başvurup IVA tanısı alan bir yenidoğan olgusu yer almaktadır.

Kardeş ölümü ya da yakın akrabalarda bebek ölüm öyküsü yoktu. Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde takibe alınan bebek letarjikti ve moro refleksi zayıf alınıyordu, vücudunda terli ayak kokusu vardı, cilt göğüs bölgesine kadar hafif ikterik idi, karaciğer kot altında 2 cm ele geliyordu, vücut ağırlığı 2670 gr idi (doğumundan bu yana 280 gr, %9 kilo kaybı mevcut). Parmak ucu bakılan kan şekeri normal (78 mg/dl), laboratuvar incelemelerinde hemoglobin 12,3 g/dL (12,1-17,2 g/dL), beyaz kan hücreleri 2,17 x 10 3/uL (4-10 x 10 3/uL), trombosit 152 x 10 3/uL (150-400 x 10 3/uL), metabolik asidoz (kan gazında pH:7,28 pCO2:37 HCO3:16 laktat:4,2 baz açığı:19,2), hipokal-semi (4,2 mg/dL–7,6-10,4 mg/dL), hiperammonemi (417 μg/dL–27-102 μg/dL), ketonüri (1+) ve proteinüri (2+) mevcuttu. Kan, idrar ve beyin omurilik sıvısı kültürleri gönderildi. Lomber ponksiyon yapılan hastanın beyin omurilik sıvısı berraktı, BOS biyokimyasal paremetreleri normaldi, direkt bakıda hücre görülmedi. Alınan kültür tetkiklerinde üreme olmadı. Tandem kütle spektrometrisi, idrarda organik asitler ve kan aminoasitleri gönderildi. Amonyak değeri yüksek gelen hastanın oral alımı kesildi. Hastaya 8 mg/kg/dk glukoz içeren mayi desteği başlandı. Hiperammonemi nedeniyle karglumik asit ve sodyum benzoat; hipokalsemi nedeniyle kalsiyum glukonat, antibiyoterapi, B12 vitamini, karnitin ve biyotin başlandı. Devam eden hiperammonemi nedeniyle hastaya diyaliz yapıldı ancak diyaliz sonrasında da amonyak düzeyinde düşme görülmedi. Takibinde hasta fokal nöbet geçirdi ve ardından solunum sıkıntısı gelişti, entübe edilerek mekanik ventilatöre bağlandı. Fenobarbital yüklemesi yapıldı, ardından idameye geçildi. Nöbet etyolojisi için yapılan transfontanel ultrasonografide patolojik bulgu saptanmadı, hastanın nöbeti amonyak yüksekliğine bağlandı. Takiplerinde kan şekerleri normal sınırlarda seyretti. Tandem kütle spektrometrisi sonucu açilkarnitin profilinde izovalerilkarnitin düzeyi artmış görüldü. İdrarda bakılan organik asit tetkiki sonucunda N-izovalerilglisin ve 3-hidroksiizovalerik asit atılımının ileri derecede artmış olduğu bulundu. Ailenin onayı olmadığı genetik analiz için gönderilemedi. Tüm bulgularla beraber hastaya izovalerik asidemi teşhisi konuldu. Hasta postnatal 14.günde araya giren bir sepsis nedeniyle ex oldu.

İntoksikasyon tipi metabolik hastalıklardan organik asidemiler içinde yer alan IVA, lösin metabolizmasının kalıtsal bir hastalığıdır ve klinik tablo değişkendir⁹. Kliniğe göre akut neonatal tip, geç başlangıçlı kronik aralıklı tip ve hafif, asemptomatik tip olarak üç farklı fenotip görülür¹⁰. En şiddetli form olan akut neonatal tip, sıklıkla doğumdan sonraki ilk haftada beslenme problemleri, kusma, asidoz, ketozis, hipotonisite ve ölüme ilerleyebilen konvülsiyonlar gibi semptomlarla ortaya çıkar⁷. Bu nonspefisik semptomlar sıklıkla yenidoğan sepsisi ile de karışıp tanısal zorluğa neden olabilir¹. Akut neonatal tipte ölüm oranı %30'un üzerindedir, kronik aralıklı tipte ve asemptomatik tipteki hastalarda ise ölüm oranı %3'tür. Akut neonatal tip dışında IVA hastaları genellikle yaşam boyu tedavi ile iyi bir prognoza sahip olsa da tedavi edilmediği durumlarda akut katabolik ataklar ile koma ve ölümle sonuçlanabilir³. Metabolik yolaklarda spesifik bir metabolitin birikimi vücut sıvılarında fare idrarı, kedi idrarı, çemen kokusu, terli ayak kokusu, balık kokusu gibi kokuların ortaya çıkmasına sebep olabilir ve bu metabolik hastalıklar açısından yol göstericidir¹¹.

IVA tedavisinde yoğun hidrasyon, hiperammoneminin ve metabolik asidozun düzeltilmesi, destekleyici tedaviler, diyetin düzenlenmesi ve özellikle hastayı enfeksiyon, sepsis gibi katabolik durumlardan uzak tutmak önemlidir. Düşük proteinli lösin içermeyen diyet, L-karnitin ve/veya glisin takviyeleri, izovalerilcoA toksik metabolitlerinin toksik olmayan konjugatlara çevrilmesine yardımcı olur, böylece biriken maddelerin atılımının arttırılarak kliniğe fayda sağlaması umulur⁹. Hiperammoneminin düzeltilmesi için L-karnitin, glisin dışında ayrıca karglumik asit de kullanılır, buna rağmen düşmeyen amonyak düzeyleri için diyaliz yapılabilir^12,13.

Hastamızda sepsis kliniği, hiperammonemi, yüksek anyon gapli metabolik asidoz ve ketonüri gibi ipuçları ile organik asidemiler; terli ayak kokusu nedeniyle izovalerik asidemi ön planda düşünüldü. Aile onayı olmadığı için genetik gönderilemedi fakat tandem kütle spektrometrisinde açilkarnitin profilinde izovalerilkarnitin düzeyinin; idrarda N-izovalerilglisin ve 3-hidroksiizovalerik asit atılımının artmış olduğu görüldü. Tetkik sonuçlarıyla hastaya izovalerik asidemi teşhisi konuldu. Tedavide önerilen basamaklar uygulanmasına rağmen hastanın amonyak düzeyi yüksek devam etti ve hasta sepsis nedeniyle kaybedildi.

Bu olgu sunumu, sarılık, beslenememe, kilo alamama, letarji, alışılagelmiş koku dışında farklı bir kokunun varlığı gibi nonspesifik semptomlarla başvuran, akraba evliliği sonucu dünyaya gelen hastalarda ayırıcı tanıda nadir görülen metabolik hastalıkların da akılda tutulması gerektiğini göstermektedir.

1) Wu F, Fan SJ, Zhou XH. Neonatal isovaleric acidemia in China: A case report and review of literature. World J Clin Cases 2021; 9: 436-44. 2. Ibarra-González I, Fernández-Lainez C, Guillén-López S et al. Molecular analysis using targeted next generation DNA sequencing and clinical spectrum of Mexican patients with isovaleric acidemia. Clinica Chimica Acta 2020; 501: 216-21.

3) Hu Z, Yang J, Hu L et al. Screening and clinical analysis of isovaleric acidemi a newborn in Zhejiang Province 2020; 49: 556-64.

4) Schlune A, Riederer A, Mayatepek E at al. Aspects of Newborn Screening in Isovaleric Acidemia. Int J Neonatal Screen 2018; 4: 7.

5) Laurie E. Bernstein, Fran Rohr, Sandy van Calcar. Nutritional Treatment in Hereditary Metabolic Diseases 1 ed. Orient 2021; 18: 339-58. 6. Mütze U, Reischl-Hajiabadi A, Kölker S. Classic Isovaleric Acidemia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM et al. (Editors). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; March 14, 2024.

7) Kulalı F, Köse M, Çelik T ve ark. Inborn Errors of Metabolism: A Three-Year Experience. İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastanesi Dergisi 2019; 9: 143-8. 8. Balakrishnan, U. Inborn Errors of Metabolism-Approach to Diagnosis and Management in Neonates. Indian J Pediatr 2021; 88: 679-89.

9) Zegarra Buitron E, Vidal Panduro DA, Guillén Ramírez NS et al. Isovaleric Acidemia: A Case Report. Cureus 2023; 15: e49362.

10) Ding S, Liang L, Qiu W et al. Prenatal Diagnosis of Isovaleric Acidemia From Amniotic Fluid Using Genetic and Biochemica lApproaches. Front Genet 2022; 13: 898860.

11) Md AN. Neonatal Presentations of Metabolic Disorders. Neoreviews. 2020; 21: e649-62.

12) Chinen Y, Nakamura S, Tamashiro K et al. Isovaleric acidemia: Therapeutic response to supplementation with glycine, l-carnitine, or both in combination and a 10-year follow-up case study. Mol Genet Metab Rep 2017; 11: 2-5.

13) Kasapkara CS, Ezgu FS, Okur I ve ark. N-carbamylglutamate treatment for acute neonatal hyperammonemia in isovaleric acidemia. Eur J Pediatr 2011; 170: 799-801.