Alt üriner sistem semptomları etiyolojisine ait son yıllarda yapılan çalışmalarda, BPH dışında, diyabet ve kalp hastalıkları gibi kronik hastalıklar, MetS komponentleri, fiziksel aktivite, alkol ve sigara kullanımı gibi yaşam tarzı faktörlerinin de etkileri olduğu gösterilmiştir
13-16. Erkeklerde sıklıkla prostat patolojileriyle ilişkilendirilen AÜSS'na, detrüsör aşırı aktivitesi gibi mesane disfonksiyonlarının da yol açtığı bilinmektedir
17. Aynı şekilde, aşırı aktif mesane'nin ilerleyen bir hastalık olmasının yanında diyabet, obezite, beslenme ve yaşam tarzı gibi faktörlerle de ile ilişkili olduğu açıklanmıştır
11. Patofizyolojik olarak MetS ve AÜSS gelişimi arasındaki ilişki oldukça karmaşıktır. Bununla beraber patofizyolojik olarak MetS'un mesane detrüsör kasına giden kan akımında azalmaya neden olarak kronik mesane iskemisi yarattığı ve oluşan bu iskemi ile mesanenin yapı ve fonksiyonunda bozulmalar olduğu bildirilmiştir
5. Metabolik sendromda ortaya çıkan pek çok disfonksiyonda endotel disfonksiyonunun rolü olduğu bildirilmiştir. Endotel disfonksiyon gelişiminde ise; hipergliseminin, dislipideminin, hipertansiyonun, inflamasyonun ve insülin direncinin katkısı olduğu bildirilmiştir
18. Çalışmamızda grup II'deki ratlarda; insülin rezistansının, hipergliseminin, hiperlipideminin ve hiperinsülineminin geliştiği saptandı. Ayrıca kontrol grubuna kıyasla fruktozla beslenen ratların HDL değerlerinin ise anlamlı olarak azaldığı görüldü. Altı hafta fruktozla beslenme sonrası ratlarda; insülin rezistanslı tip 2 diyabet ortaya çıktığı gözlendi. İnsülin direncinin oksidatif stres ve endotel disfonksiyonu ile ilişkili olması nedeniyle α-LA'in, insülin direnci görülen durumlarda faydalı olduğu ileri sürülmüştür. Metabolik sendromda, α-LA tedavisinin kan basıncını azalttığı, insülin direnci ve dislipidemiyi düzelttiği gösterilmiştir
19. Bizim çalışmamızda, α-LA'in benzer mekanizmalarla hiperglisemiyi düzelttiği gözlendi. Ayrıca α-LA, HOMA-IR değerini düşürerek insülin duyarlılığını da arttırmıştır
Lee ve ark.11 uzun süreli fruktozla beslenmeden sonra farelerde klinik MetS gelişimine bağlı mesane disfonksiyonu oluştuğunu ve 6 ay fruktozla beslenen ratlarda detrüsör aşırı aktivitesi ile beraber artan işeme sıklığını saptamışlardır. Ayrıca detrüsör aşırı aktivitesi gelişenlerde artan işeme sıklığına, detrüsör hipertrofisinden kaynaklanan azalan fonksiyonel mesane kapasitesi ve bozulmuş kolinerjik yolağın neden olduğunu bildirmişlerdir. Tong ve ark.20, ürotelyum ve kas tabakasındaki M2,3-mAchR mRNA ve protein ifadelerinin fruktozla beslenen farelerde belirgin derecede arttığını göstermişlerdir. Artan M2,3 mAchR ifadesinin mesane aşırı aktivitesi semptomlarına neden olan yükselen mesane afferent girdilerine yol açtığı düşünülmüştür.
Diyabetik komplikasyonların tedavisinde, alfa lipoik asitin faydalı etkileri, birçok çalışmada kanıtlamıştır21-24. Jiang ve ark.12 antioksidan özelliğe sahip α-LA'in diyabetik sistopatiyi önlemede ve gelişen disfonksiyonu tersine çevirmede etkili olduğunu göstermişlerdir. Benzer şekilde Levin ve ark.25, α-LA'in etanol ile oluşturulan mesane kontraktilite bozukluğunda, iyileştirici bir etkisi olduğunu göstermişlerdir. Çalışmamızda 12 haftalık tedavi verilen grupta α-LA kasılma gücünü ve amplitüdünü ortalama %25 oranında arttırırken frekansı ise %26 oranında azaltmıştır (p<0.05). 6 haftalık α-LA tedavisine kıyasla, 12 haftalık α-LA tedavisinin, detrüsörün kasılma gücünde ve amplitüdünde daha belirgin bir düzelme sağlamıştır. Aynı zamanda, detrüsör frekansında azalmaya neden olarak frekans temelli kontraksiyonu düşürmüştür. Sonuçta α-LA, süreyle doğru orantılı olarak mesane düz kası üzerinde iyileştirici etkide bulunmuştur. Çalışmamızda 3 aylık fruktozla beslenen ratlarda Ach ve KCl'ye verilen kontraktil tepkilerde azalma tespit edildi. Bu duruma, azalmış fonksiyonel mesane kapasitesinin ve bozulmuş kolinerjik yolağın yol açabileceği, ayrıca Rho/rho kinaz ve protein kinaz C yolakları üzerinden M3-mAChR aracılı detrüsör kontraksiyonun azalmasının da etkili olabileceği düşünülmüştür. α-LA tedavisinin muhtemelen bozulmuş kolinerjik yolaklarda iyileşme sağladığı, ayrıca, ürotelyum ve kas tabakasındaki M2,3-mAChR mRNA ve protein ifadelerinde ise azalmaya neden olarak yarar sağladığı sanılmaktadır.
Metabolik sendromun uzun dönem komplikasyonlarından olan mesane disfonksiyonu oluşumunda oksidatif stres, önemli rol oynamaktadır. MetS komponentleriyle orantılı olarak total antioksidan seviyesi azalırken, peroksitler ve oksidatif stresin diğer belirteçleri ise artmaktadır26. Fruktozla beslenen ratlarda artan oksidatif stres, dokuda hipoksiye neden olarak damar endotelinde hasar oluşturup lamina propriaya lenfosit ve eozinofil infiltrasyonunun artışana sebep olmaktadır. Bu durum anjiyogenezi arttıran TNF-α, VEGF, hipoksiye bağımlı faktör (HIF), FGF ve IL-8 gibi çeşitli sitokinlerin salınmasına yol açar27. Çalışmamızda α-LA, antioksidan özelliği sayesinde azalan total antioksidan seviye düzeylerini arttırmış, serbest radikalleri yakalama yeteneği sayesinde ise artan total oksidan seviye düzeylerini azaltmıştır. Alfa- lipoik asit, oksidan sistem üzerinde yarattığı olumlu etkiler sonucu detrüsör düz kasında meydana gelen enflamasyonu azaltarak kontraksiyonlarda anlamlı düzelme sağlamıştır. Yine α-LA, oksidatif stresi azaltarak fruktozla beslenen ratların damar endotelini hipoksiye karşı koruyarak olumlu yönde etkide bulunmuştur. Ayrıca α-LA, damar endotelinde oluşan hasarı azaltarak lamina propriada lenfosit infiltrasyonunu da azaltmıştır. Azalan lenfosit infiltrasyonu, TNF-α, VEGF, hipoksiye bağımlı faktör (HIF), FGF ve IL-8 gibi anjiyogenezi arttıran sitokinlerin salınmasını azaltarak damar sayısında azalmaya neden olmuştur. Sonuçta fruktozla beslenme sonrası oluşan histopatalojik sistit tablosunda olumlu etkiler gözlenmiştir.
Bu çalışmayla, güçlü bir anti oksidan olan α-LA'in, MetS'un neden olduğu mesane disfonksiyonunda mesanenin kontraktilitesi, oksidan/antioksidan sistem ve histopatolojik parametreler üzerinde rolünün olup olmadığının anlaşılması amaçlanmıştır. Deneysel olarak α-LA'in, MetS'un neden olduğu detrüsör aşırı aktivitesinin tedavisinde faydalı olabileceği öngörülmüştür. Ancak, α-LA'in tedavideki etkinliğine dair etkileri için daha çok deneysel ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
)
)
)
)
)
)