Dx geniş spekturumlu antitümöral bir ajan olup tedavide oldukça yaygın kullanıma sahiptir. Ancak toksik yan etkileri, ilacın terapötik kullanımını kısıtlamaktadır
2. Uzun süreli kullanımı ve doza bağlı olarak özellikle karaciğer, böbrek ve kalp dokusunda toksik etki göstererek bazal metabolizmanın bozulmasına neden olmaktadır
14. Dx’e bağlı oluşan organ toksisitelerinin temel sebebinin oksidatif strese bağlı olduğu ileri sürülmektedir
15. Dx kullanımı sonucu oluşan süperoksit anyonu, hidroksil radikalleri ve hidrojen peroksit gibi reaktif oksijen ürünlerinin organlarda hasara neden olabileceği bilinmektedir
16.
Güçlü bir büyüme hormonu endojen salgılatıcısı olan ghrelin ve reseptörleri; arter, ven, vasküler düz kas hücreleri, böbrek, pankreas, hipotalamus, beyin, hipofiz bezi, mide, bağırsak ve kalp miyosit hücrelerinde bulunmuştur17. Bu dağılım ghrelinin ve GH (büyüme hormonu) salgılatıcıların çeşitli organlarda birçok fizyolojik roller üstlendiğini göstermektedir. Ghrelin, kardiyovasküler sistemde iskemiye bağlı gelişen pek çok bozukluğa karşı koruyucu etki yapmaktadır18. Ghrelin hormonu serbest radikalleri ortadan kaldırarak onların kan ve doku düzeylerini azaltabilir19. Ghrelin’in, iskemiye bağlı artan sitokrom c ve kaspaz 3 salınımını azaltarak apoptotik yolağı inhibe ettiği ve dolayısıyla da apoptozisi önleyerek beyin dokusunun hasarlanmasına engel olduğu tespit edilmiştir20.
Dx karaciğerde histopatolojik olarak; venookluziv hastalık, kronik fibrozis, karaciğer yağlanması, kolestaz ve hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna neden olabilmektedir21. Karaciğer hastalıkları üzerine ghrelin’in etkilerini araştıran pek çok çalışma, bu peptidin, karaciğer hasarında hafifletici bir rol oynadığını göstermektedir22. Ghrelin, nötrofil inhibisyonu yanında Tümör Nekrotizan Faktör-α (TNF-α), İnterlökin1 β (IL-1β) ve İnterlökin-6 (IL-6)’nın ekspresyonunu azaltarak parsiyel karaciğer rezeksiyonu sonucu oluşan iskemik hasarın göstergeleri olan aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), laktat dehidrogenaz (LDH), malondialdehit (MDA) seviyelerini olumlu yönde etkilemektedir22. Xu ve arkadaşları23, ghrelin’in TNF-α/NF-kB (Nuclear Factor kappa B) yolakları ve mitokondrial koruma mekanizmaları ile Dx’in oluşturduğu kardiyotoksisiteye karşı MDA ve LDH aktivitelerindeki artışı azaltarak koruyucu etki yaptığını göstermişlerdi. Ghrelin’in dolaşımda çok düşük dansiteli lipoprotein (VHDL) ve yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ile taşındığı bilinmektedir24. Bu çalışmada, Dx grubu karaciğer dokularındaki ghrelin ekspresyonu, kontrol grubu ile kıyaslandığında, büyük ölçüde azalmıştı. Bu azalmanın muhtemel sebebinin karaciğer hasarına bağlı olarak VHDL ve HDL’nin yapımının azalmasına bağlı olarak periferik dokulardan karaciğere ghrelin’in taşınmasının azaldığı yönündedir.
Dx’e bağlı kardiyotoksisite de, kan basıncı ve EKG değişiklikleri gibi hafif semptomlar görülebileceği gibi konjestif kalp yetmezliği, disritmi, miyokardit, perikardit ve kardiyomiyopati gibi ağır bulgular da görülebilir25. Histopatolojik olarak ise miyokard liflerinde şişme, intertisiyel ödem, disorganizasyon, nekroz ve vakuolizasyon görülebilir26. Dx, kalp dokusunda apoptotik etkilere sebep olmaktadır27. Ghrelin ise in vitro olarak endotel hücreleri ve kardiyomiyositlerin apoptozisini baskılamakta ve sol ventrikül disfonksiyonunu düzeltmektedir27. Sentetik ghrelin analoglarının verildiği kalp yetmezliği olan hastalarda ghrelin’in, olumlu etkilere sebep olduğu gösterilmiştir28. Yine ghrelin hem vazodilatasyon yaparak, hemde miyokardiyal kontraktiliteyi artırarak, miyokard hasarına bağlı patolojilerde olumlu bir etki yapmaktadır29. İntravenöz ghrelin enjeksiyonu sonrası kan basıncının düşmeden kardiyak atım hızının düştüğü ancak kardiyak çıkışın arttığı görülmüştür10. Ghrelin, arterlerdeki endotelin-1’in vazakonstriktif etkisini de ortadan kaldırmaktadır27. Ghrelin'in kardiyovasküler sistem üzerindeki protektif etkilerinin fosfatidil kinaz inhibisyonu yoluyla kardiyak inflamasyonu engellemesi şeklinde olduğu yönündedir30. Sıçanlar üzerinde yapılan başka bir çalışmada uzun süreli ghrelin tedavisinin artan böbrek nitrik oksit (NO) üretimi ile ilişkili diüretik etkisi sonucu, tuz bağımlı hipertansiyonu dengeleyerek kardiyo-protektif etki yaptığını göstermiştir31. Yaptığımız çalışmada, kontrol grubu ile kıyaslandığında Dx grubu sıçanların kalp dokularındaki ghrelin immunreaktivitesinin anlamlı oranda arttığı görüldü. Doksorubusin grubu kalp dokularında ghrelin immunreaktivitesinin artma sebebinin, Dx’e bağlı gelişebilecek kalp hasarına karşı ghrelin’in koruyucu etki yapmasının sonucu olabilir.
Dx böbrekler üzerinde de çeşitli değişikliklere sebep olur ki bunlar; hemorajik sistit, oligüri, dizüri, kreatininde yükselme, hiperürisemi şeklinde gelişebilir32. Histopatolojik olarak ise böbrekte glomerüler kapiller permeabilitesinde artış ve tübüler atrofi meydana getirmektedir33. Değişikliklerin ortak sebebi, serbest oksijen radikalleri (SOR)’nin oluşumu ve lipit peroksidasyonudur34. Ghrelin böbrek dokularından da salgılanan bir peptit hormondur. Daha önceki çalışmalar, böbreklerden yüksek miktarda; hatta ilk tesbit edildiği doku olan mide dokusundan bile daha fazla ghrelin sentezlendiğini göstermiştir35.
İntravenöz ghrelin enjeksiyonu kan basıncını düşürüp, kardiak çıkışı artırmaktadır10. Sıçanlarda nükleus traktus soliterii’ye intracerebroventriküler ghrelin enjeksiyonu sonrası sempatik aktivitenin baskılanarak kan basıncının ve kalp hızının düştüğü görülmüştür36 Bu durumun böbrekler üzerinde olumlu etkiye sebep olacağı bilinmektedir. Mevcut bilgiler ışığında Dx uygulamasına bağlı artmış oksidan strese karşı, antioksidan özelliği olan ghrelin’in böbrek dokusunu korumaya yönelik olarak ve ayrıca Dx uygulamasına bağlı azalmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) sonucu oluşabilecek bir hipertansif atağa karşı da, koruyucu amaçlı olarak arttığı yönündedir.
Sonuç olarak, ghrelin immunoreaktivitesinin Dx grubu kalp ve böbrek dokularında artma sebebinin, Dx uygulaması sonucu oluşan oksidan hasara karşı ghrelin’in koruyucu amaçlı arttığı şeklindedir. Ancak hastalık grubu KC dokularında ghrelin ekspresyonunun kalp ve böbrek dokularının tersine azalmış olarak tesbit edilmesi ise ghrelin taşıyıcı yağ asitlerindeki düşme gibi metabolik etkileşimden dolayı olduğu yönündedir. Mevcut bilgilerin ışığında, oksidatif stres ve lipid profilinin birlikte değerlendirileceği daha kapsamlı çalışmaların yapılmasına ihtiyaç olduğu kanaatine varılmıştır.
)
)
)
)
)
)
)