Primer immün yetmezlik tanılı hastalıkların gelişmiş ülkelerde görülme oranı 1/10.000 ile 1/100.000 arasında değişmektedir. Akraba evliliğinin sık görüldüğü ülkemizde bu hastalıkların tam insidansı bilinmemekle birlikte, özellikle otozomal resesif geçiş gösterenlerin daha sık görülmesi beklenmektedir
5,6. Yorulmaz ve ark.
11 Konya'da yapmış oldukları bir çalışmada çocuk immünoloji ve allerji polikliniğine başvuran hastaların yaklaşık %25'inde ve çocuk sağlığı ve hastalıkları polikliniğine başvuran hastaların ise yaklaşık %1'inde primer immün yetmezlik olduğunu bildirmişlerdir. Doğu Anadolu Bölgesinde bir prevalans çalışması yapılmamasına karşın primer immün yetmezliklerin sanıldığından daha sık olduğu düşünülebilir. Çocuklarda görülen primer immün yetmezliklerin dağılımını araştıran çalışmalarda antikor eksikliğinin en sık görülen alt grup olarak rapor edilmiştir
12-16. ESID araştırmasında toplam 35 merkezden toplanan 2386 immün yetmezlik vakasının %67'sinde antikor eksikliği olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada antikor eksikliği grubunun dağılımı incelendiğinde en sık %31.6 yaygın değişken immün yetmezlik, %11 oranında X'e bağlı agamaglobülinemi ve %9.2 oranında IgA eksikliği olduğu bildirilmiştir
17. Antikor eksikliği İran verilerine göre %32.3
15, Latin Amerika'da %53.2 olarak saptanmıştır
18. Ülkemizde yapılan çalışmalarda Yorulmaz ve ark.
11 primer immün yetmezlikli hastaların %92.8'de antikor eksikliği ve bunlarında içinde ise en sık % 51.2 oranında süt çocukluğunun geçici hipogamaglobülinemisi, %22.1 oranında selektif IgA eksikliği ve %14.5 oranında selektif IgM eksikliği; Kılıç ve ark.
16 ise primer immün yetmezlikler içinde birinci sırada %73.5 oranında antikor eksikliğini ve bu grup içinde de sırasıyla en sık %22.9 süt çocukluğunun geçici hipogamaglobülinemisi, %18.4 selektif IgA eksikliği ve %15.1 oranında IgG subgrup eksikliği olduğunu bildirmişlerdir. Çalışmamızda ise ülkemiz verilerine benzer şekilde primer immün yetmezlik vakalarımızında %71.8 oranında antikor eksikliği ve bu grubun içinde ise birinci sırada süt çocukluğunun geçici hipogamaglobülinemisi ve ikinci sırada selektif IgA eksikliği ve üçüncü sırada ise yaygın değişken immün yetmezlik tanısını tespit ettik. ESID verilerinde antikor eksikliği alt grubu dağılımının ülkemizdeki çocukluk yaş grubu verilerinden farklı olması ESID kayıt sistemine genetik tanısı doğrulanmış ve tüm yaş gruplarındaki hastaların (çocuk + erişkin) dâhil edilmesine bağlı olabilir.
Yapılan çalışmalarda genel olarak primer immün yetmezlikli vakalar içinde ikinci sırada diğer iyi tanımlanmış immün yetmezlikler veya kombine immün yetmezliklerin olduğu bildirilmiştir11,16,17. Araştırmamızda ise primer immün yetmezlikler içinde diğer iyi tanımlanmış immün yetmezlikler ikinci en sık rastlanan alt grup idi ve bu grupta ise en sık ataksi telenjektazi sendromu teşhis edildi. Otozomal resesif bir hastalık olan ataksi telenjiektazi yaklaşık 40.000-100.000 doğumda bir görülmektedir. Klinik bulgular arasında ilerleyici serebellar ataksi, okülo-motor apraksi, telenjiektazi, kas güçsüzlüğü, endokrin disfonksiyon ve immün yetersizlik yer alır. Ataksi telenjiektazi, humoral ve hücresel immünitede değişik derecelerde bozukluklar ile seyreder. Yaş ilerledikçe immünolojik bozukluklarda artış izlenir. En sık izlenen humoral immün yetersizlik IgA eksikliği olup %80 oranında görülür. IgE eksikliği de benzer sıklıkta görülürken daha düşük oranda IgG eksikliği ve özellikle IgG2 eksikliği eşlik eder. Hücresel immünitede de bozukluklar değişken olup timusta gelişimsel defekt izlenebilmektedir (19, 20). Ataksi telenjiektazi tanılı hastalarımızın %75'inde IgA, %100'ünde IgE ve %50'sinde IgG2 düşüklüğü saptandı. Ülkemizde geniş vaka serileri ile yapılan çalışmalarda; Yorulmaz ve ark.11 primer immün yetmezlikli hastalar içinde ataksi telenjiektazi sendromu sıklığını %0.8, Kılıç ve ark.16 %1.5 oranında rapor etmişlerdir. Çalışmamızda ise primer immün yetmezlikli hastalar içinde ataksi telenjiektazi sendromu sıklığının %5.1 gibi yüksek oranın olmasının nedeni olarak bölgemizde sık akraba evliliği ve/veya vaka sayısının diğer çalışmalara göre az olması düşünülebilir.
Primer immün yetmezliklerde sıklığı artmış enfeksiyonlar ilk başvuru semptomu olarak bildirilmiştir. İmmün yetmezlikli hastalarda genellikle süresi uzun, beklenenden ağır geçirilen, antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ya da alışılmışın dışında ajanlarla oluşan enfeksiyonlar görülmektedir. Literatürdeki çalışmalarda primer immün yetmezlikli hastalarda genel olarak ilk başvuru semptomları olarak sırasıyla; tekrarlayan alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları, kronik diyare, persistan oral kandidiyazis olarak rapor edilmiştir11,21. Çalışmamızda ise ilk başvuru şikayeti olarak; en sık tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonları, ikinci sırada üst solunum yolu enfeksiyonları, üçüncü sırada kronik ishal ve dördüncü sırada persistan oral kandidiyazis saptadık. Primer immün yetmezlikli hastalarda otoimmün, hematolojik ve malign hastalıkların yanı sıra allerjik hastalıklara da eğilim olduğu bilinmektedir. Bazı olgularda allerjik semptomlar ilk başvuru nedeni olabilmektedir. İmmün yetmezlikli hastalarda solunum yolu allerjileri ve astım başta olmak üzere allerjik hastalıkların varlığına dikkati çeken pek çok araştırma yapılmıştır. Bu araştırmalarda IgA eksikliği ve IgG subgrup eksikliği sıklığı ön planda görünse de hümoral yetmezlikler başta olmak üzere diğer immün yetmezlik durumlarında allerjik hastalıklara eğilim olduğu bildirilmektedir22-25. Genel ve ark.26 antikor eksikliği olan çocuklarda eşlik eden allerjik hastalıkları araştırdıkları çalışmada %44.1'inde deri testinde pozitifliği, %53.8'inde astım, 12.9'unda rinit, %7.5'inde allerjik deri hastalıklarını bildirmişlerdir. Kütükçüler ve ark.27 IgA ve IgG subgrup eksikliği olan hastalarda atopi oranını %24 oranında bulunmuştur. Antikor eksiklerinin çoğunlukta olduğu çalışmamızda ise hastaların %20.5'inde deri testi pozitifliği, %29.5'inde alerjik hastalıkların eşlik ettiğini tespit ettik. Bu veriler allerjik hastalığı olan olgularda rutin tetkikler ile birlikte immünolojik değerlendirmenin de yapılarak immün yetmezlikli olgularda tanı gecikmesine bağlı komplikasyonların önlenmesi yönünden büyük önem taşıdığını göstermektedir.
Ağır kombine immün yetmezlikli çocuklarda bakteriyel, viral, protozoal ve fungal ajanlarla ağır infeksiyonlar sık görülmekte ve hastalar, immünolojik konsültasyon yapılmadığı takdirde genellikle hayatın ilk yılı içinde kaybedilmektedir. Aghamohammadi ve ark.15 primer immün yetmezlik tanısı konulan vakalar içinde kombine immün yetmezlik oranını %22.3, Kirkpatrick ve Riminton21 % 6.3, Leiva ve ark.18 %9.5, ESID çalışmasında ise ağır kombine immün yetmezlik %1.2 oranında olduğu bildirilmiştir17. Ülkemizde ise primer immün yetmezlikler arasında kombine immün yetmezlik oranı %2.3 ve %2 olarak rapor edilmiştir11,16. Çalışmamızda ise hastaların %8.9 da ağır kombine immün yetmezlik saptadık. Ek olarak Yorulmaz ve ark.11 kombine immün yetmezlikli çocukların %84'de akraba evliliği öyküsü, %84 persistan ishal, %80'inde alt solunum yolu enfeksiyonu ve %80 tedaviye dirençli oral kandidiyazis tespit etmişlerdir. Ağır kombine immün yetmezlikli hastalarımızın tümünde lenfopeni ve oral kandidiyazis, %83.3 alt solunum yolu enfeksiyonu, %66.6'da ebeveynler arasında akrabalık öyküsü vardı. Bu bulgulardan özellikle oral kandidiyazis ailelerin dikkatini çekmesi ve hekimler tarafından kolay saptanması nedeni ile uyarıcı bir bulgu olarak karşımıza çıkmaktadır. Süt çocukluğu döneminde tedaviye dirençli ve tekrarlayan oral kandidiyazis ve lenfopenisi olan çocuklar T-hücre ve kombine immün yetmezlik açısından mutlaka değerlendirilmelidir.
İmmün yetmezlik ile otoimmün hastalıklar birbirlerine zıt iki farklı tablo gibi görülmesine rağmen, gerçekte bu iki hastalık durumu aynı hastada bir arada görülebilmektedir. İmmün yetmezlikli hastalarda patojenlere yetersiz bir immün yanıt olmasına karşın, otoimmün hastalıklarda ise abartılı bir immün yanıt oluşmaktadır. İmmün yetmezlik ve otoimmünitenin birlikteliğinin nedeni multifaktöriyeldir. Otoimmün hastalıkların patogenezinde; self toleransın bozulması, bakteriyel ve viral patojenleri eradike edecek etkin immün yanıtın olmaması nedeniyle oluşan kronik inflamasyonun sürekli disfonksiyonel T hücreleri ve innate immün yanıtı aktive etmesi, süperantijenlerin B hücrelerinden otoantikor yapımını uyarması, apopitotik hücrelerin veya immün komplekslerin temizlenmesindeki yetersizlik, Fas-Fas ligand etkileşiminin bozülması sonucu lenfosit hemostazisin'deki bozuklukların rol oynadığı bildirilmiştir. İmmün yetmezlik ile otoimmünite ve otoantikor birlikteliği daha çok hümoral immün yetemezliklilerde görülmesine rağmen, T hücre bozukluklarında, kompleman eksikliklerinde ve fagositik sistem disfonksiyonunda da görülebilir. Bazen otoimmün bulgular immün yetmezliğin ilk belirtisi olabilir. Trombositopeni ve/veya hemolitik anemi gibi hematolojik bulgular sık görülen bulgular olmasına rağmen diğer otoimmün hastalıklarda görülebilmektedir28,29. Araştırmamızda X'e bağlı agamaglobulinemi hastalığı tanısı konulan bir vakada homozigot FMF ve juvenil romatoid artrit, yaygın değişken immün yetmezlikli bir hastada homozigot FMF ve herediter anjiyoödemli bir hastada ise FMF birlikteliği saptandı.
Primer immün yetmezliklerde tanının konulmasındaki gecikme komplikasyonların gelişmesine neden olabilmektedir. Özellikle yaygın değişken immün yetmezlikli hastalarda tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, kronik akciğer hastalığı ve bronşektazi gelişimi için en önemli risk faktörü olduğu bildirilmiştir30. Çalışmamızda vakaların %23.1'de kronik akciğer hastalığı tespit ettik. Ayrıca yaygın değişken immün yetmezlikli hastaların tümünde komplikasyon olarak kronik akciğer hastalığı vardı. Primer immün yetmezliklerde erken tanı ile birlikte, düzenli intravenöz imünoglobilin replasmanının yanı sıra antibiyotik tedavisi, bronkodilatörler, lokal antiinflamatuvar ajanlar ve fizyoterapinin akciğer hasarının ilerlemesini önlemede rol oynadığı bildirilmiştir.
Sonuç olarak, akraba evliliği oranının yüksek olduğu bölgemizde; primer immün yetmezlikler içinde en sık antikor eksikliklerini ve en sık başvuru şikâyeti olarak da tekrarlayan alt ve üst solunum enfeksiyonlarını tespit ettik. Primer immün yetmezliklerin erken tanı ve tedavisi ölüm ve komplikasyon riskinin azaltılabilmesi için çok önemlidir. Bu açıdan immün yetmezlik hastalarının klinisyenler tarafından erken dönemde tanınması, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı komplikasyonların azaltılması ve uygun tedavi ile mortalitenin önlenmesi açısından önemli olduğunu bir kez daha vurgulanması amaçlandı.
)
)
)
)